Palabras clave
Cómo citar
Resumen
El síndrome mielodisplásico (SMD) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por citopenias progresivas y propensión al desarrollo de leucemia mieloide aguda. Se caracteriza por la presencia de hematopoyesis ineficaz con producción de clones aberrantes y niveles elevados de apoptosis celular en la médula ósea (MO). El clon mielodisplásico surgiría como consecuencia de cambios genéticos/epigenéticos que se desarrollan en individuos susceptibles, durante el proceso de envejecimiento, favorecidos por la exposición a diversos tipos de estrés, o a la presencia de moléculas o mediadores generados por una condición inflamatoria existente o pasada. Se ha observado que tanto los cambios en la expresión génica como la pre-exposición a moléculas inflamatorias son capaces de desencadenar la activación de vías de señalización de la inmunidad innata con la posterior secreción de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que crean un microambiente inflamatorio en la MO. Como consecuencia de ello, las células progenitoras hematopoyéticas incrementan su tasa de proliferación, la expresión de Fas y otros receptores en su superficie, reclutando células inmunes como linfocitos NK y T citotóxicos CD8 +. La expresión de receptores de muerte, la señalización persistente de vías inflamatorias y la citotoxicidad mediada por células T inducen apoptosis de algunas células progenitoras. Sin embargo, no está claro si las células que mueren pertenecen al clon normal, mielodisplásico o ambos. La apoptosis intramedular disminuye el número de progenitores funcionales en MO, lo que resulta a su vez en una menor cantidad de células completamente diferenciadas. Además, los defectos intrínsecos en el potencial de diferenciación del clon mielodisplásico y la señalización sostenida de las vías inflamatorias producen una diferenciación desregulada y sesgada hacia el linaje mieloide. El aumento de la tasa de proliferación en SMD hace que las células progenitoras mieloides sean más propensas a la acumulación de aberraciones epigenéticas/genéticas adicionales. Además, mecanismos desconocidos producen cambios en la expresión de receptores celulares y, probablemente, también en la expresión de otras moléculas, que conducen a resistencia a la apoptosis de las células malignas. En conjunto, todas estas alteraciones confieren al clon SMD una ventaja de supervivencia y contribuyen a su proliferación aberrante. La alteración de estos procesos celulares que prevalecen en MO está acompañado por el reclutamiento de células inmunomoduladoras, que probablemente son provocados por los cambios en el entorno de citoquinas/quimioquinas (IL- 4, IL-10 y TGFβ) y factores de crecimiento (VEGF, TNFα, trombopoyetina, etc.) y por la modulación de la actividad de las células T regulatorias Tregs. El aumento de la actividad de las células Tregs le confiere resistencia inmune al clon mielodisplásico, permitiendo la proliferación anormal de células que escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y aumentando el riesgo de progresión a LMA. Hay muchas evidencias de que la inmunidad desempeña un papel complejo y ambiguo en SMD. La inflamación crónica que se genera como consecuencia de la respuesta inmune tiene un efecto sistémico que empeora el síndrome. La actividad inmunitaria es ciertamente variable según las distintas etapas de la enfermedad. La comprensión del papel dual que ejerce el sistema inmune en los SMD constituye un desafío y son necesarios estudios clínicos rigurosos para poder establecer el valor de la manipulación del sistema inmune como una forma posible de tratamiento de esta patología.
Citas
2. Acquaviva C et al. MDS, lost between two states. Leukemia. 2010;24, 1-5.
3. Smyth MJ et al. Cancer Immunosurveillance and immunoediting. Advances in Immunology. 2006;90, 1-50.
4. Kordasti SI et al. IL-17-producing CD4 (+) T cells, pro-inflammatory cytokines and apopto-sis are increased in low risk MDS. British Jour-nal of Haematology. 2009;145, 64-72.
5. Haferlach T et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syn-dromes. Leukemia. 2014;Feb; 28(2):241-7.
6. Raaijmakers M et al. Bone progenitor dysfunc-tion induces myelodysplasia and secondary leu-kemia. Nature. 2010;464(7290): 852-57.
7. Hanahan D et al. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1):57‐65.
8. Morrison S et al. Stem Cells and niche. Cell. 2008;132, 598-611.
9. Blau O et al. Mesenchymal stromal cells of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia patients have distinct genetic abnor-malities compared with leukemic blasts. Blood. 2011;118:5583‐92.
10. Konopleva M et al. Therapeutic targeting of microenvironmental interactions in leukemia: mechanisms and approaches. Drug Resist Up-dat. 2009;12 (4):103‐13.
11. Zhao Z et al. Functional characteristics of mes-enchymal stem cells derived from bone marrow of patients with myelodysplastic syndromes. Cancer Letters. 2012;317: 136-43.
12. Shiozawa Y et al. The bone marrow niche: hab-itat to hematopoietic and mesenchymal stem cells, and unwitting host to molecular parasites. Leukemia. 2008;22: 941-50.
13. Miura Y et al. Mesenchymal stem cell‐orga-nized bone marrow elements: an alternative hematopoietic progenitor resource. Stem Cells. 2006;24: 2428-36.
14. Taichman R. Human osteoblasts support he-matopoiesis through the production of granu-locyte colony‐stimulating factor. J ExpMed. 1994;179: 1677-82.
15. Li J. Myelodysplastic syndrome hematopoietic stem cell. Int. J. Cancer. 2013;133: 525-33.
16. Raaijmakers M. Disease Progression in Myelo-dysplastic Syndromes: Do Mesenchymal Cells Pave the Way? Cell Stem Cell. 2014;14:695‐97.
17. Flores et al. Functional analysis of MDS-de-rived mesenchymal stem cells. Leukemia Re-search. 2008;2, 1407-1416.
18. Estey E et al. Modulation of angiogenesis in patients with MDS. Best practice & Research Clinical. Hematology. 2004;17, 623-639
19. de Hollanda A et al. Systemic and immune manifestations in myelodysplasia: a multi-center retrospective study. Arthritis Care Res. 2011;63:1188-1194.
20. Anderson L. et al. Risks of myeloid malignan-cies in patients with autoimmune conditions. Br J Cancer. 2009;100, 822-828.
21. Mekinian A et al. Systemic inflammatory and autoimmune manifestations associated with myelodysplastic syndromes and chronic myel-omonocytic leukaemia: A French multicentre retrospective study. Rheumatology (Oxford). 2016;55, 291-300.
22. Kristinsson S et al. Chronic immune stimula-tion might act as a trigger for the development of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2011;29, 2897-903.
23. Komrokji R et al. Autoimmune diseases and myelodysplastic syndromes. Am. J. Hematol. 2016;91, E280-E283.
24. Wilson A et al. Relative risk of myelodysplastic syndromes in patients with autoimmune disor-ders in the general practice research database. Cancer Epidemiol. 2014;38, 544-549.
25. Jaiswal S et al. Age-related clonal hematopoie-sis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371, 2488-2498.
26. Kwok B et al. MDS-associated somatic muta-tions and clonal hematopoiesis are common in idiopathic cytopenias of undetermined signifi-cance. Blood. 2015;126, 2355-2362.
27. Mekinian A et al. Inflammatory arthritis in pa-tients with myelodysplastic syndromes: a multi-center retrospective study and literature review of 68 cases. Medicine. 2014;93:1-10.
28. Hebbar M et al. Association between myelodys-plastic syndromes and inflammatory bowel dis-eases. Report of seven new cases and review of the literature. Leukemia. 1997;11:2188-2191.
29. Wang Z et al. Concurrent inflammatory bowel disease and myelodysplastic syndrome: report of nine new cases and a review of the literature. Digest Dis Sci. 2008;53:1929-1932.
30. Nakamura F et al. Simultaneous occurrence of inflammatory bowel disease and myelo-dysplastic syndrome due to chromosomal ab-normalities in bone marrow cells. Digestion. 2009;79:215-219.
31. Al Ustwani O et al. Myelodysplastic syndromes and autoimmune diseases--case series and re-view of literature. Leuk Res. 2013;37:894-899.
32. Fain O et al. Vasculitides associated with ma-lignancies: analysis of sixty patients. Arthritis Rheum. 2007;57:1473-1480.
33. Kristinsson S et al. Chronic immune stimula-tion might act as a trigger for the development of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2011;29:2897-2903.
34. Titmarsh G et al. Community-acquired infec-tions and their association with myeloid malig-nancies. Cancer Epidemiol. 2014;38:56-61.
35. Anderson L et al. Risks of myeloid malignan-cies in patients with autoimmune conditions. Br J Cancer. 2009;100:822-828.
36. Tefferi A et al. Myelodysplastic syn-dromes. New England Journal of Medicine. 2009;361(19):1872-85.
37. Verma A et al. Cytokine targets in the treatment of myelodysplastic syndromes. Current Hema-tology Reports. 2005;4(6):429-35.
38. Kordasti S et al. IL-17-producing CD4+ T cells, pro-inflammatory cytokines and apopto-sis are increased in low risk myelodysplastic syndrome. British Journal of Haematology. 2009;145(1):64-72.
39. Marcondes A et al. Dysregulation of IL-32 in myelodysplastic syndrome and chronic my-elomonocytic leukemia modulates apopto-sis and impairs NK function. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105 (8):2865-70.
40. Gañán-Gómez I et al. Deregulation of innate immune and inflammatory signaling in myel-odysplastic syndromes. Leukemia. 2015;29, 1458-1469.
41. Kitagawa M et al. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF) and interferon (IF-N)-gamma by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1997;11, 2049-2054.
42. Verhoef G et al. Measurement of serum cyto-kine levels in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1992;6, 1268-1272.
43. Schwartz D et al. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune dis-eases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12: 25-36.
44. Claessens Y et al. In vitro proliferation and differentiation of erythroid progenitors from patients with myelodysplastic syndromes: ev-idence for Fas-dependent apoptosis. Blood. 2002;99: 1594-1601.
45. Maciejewski J et al. Fas antigen expression on CD34+ human marrow cells is induced by in-terferon gamma and tumor necrosis factor al-pha and potentiates cytokine-mediated hema-topoietic suppression in vitro. Blood. 1995;85: 3183-3190.
46. Stasi R et al. Infliximab chimaeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody treatment for patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2002; 116:334-337.
47. Zeng W et al. Interferon-gamma-induced gene expression in CD34 cells: identification of pathologic cytokine-specific signature profiles. Blood. 2006;107: 167-175.
48. Giannouli S et al. Autoimmune manifestations in human myelodysplasia: a positive correla-tion with interferón regulatory factor-1 (IRF-1) expression. Ann Rheum Dis, 2004;63: 578-582.
49. Suragani R et al. Transforming growth factor-β superfamily ligand trap ACE-536 corrects ane-mia by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med. 2014;20: 408-414.
50. Zhou L et al. Reduced SMAD7 leads to overacti-vation of TGF-beta signaling in MDS that can be reversed by a specific inhibitor of TGF-beta re-ceptor I kinase. Cancer Res. (2011);71: 955-963.
51. Zhou L et al. Inhibition of the TGF-beta recep-tor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood. 2008;112: 3434-3443.
52. Kondo A et al. Interferon-γ and tumor necro-sis factor-α induce an immunoinhibitory mol-ecule, B7-H1, via nuclear factor-κB activation in blasts in myelodysplastic syndromes. Blood. 2010;116 (7):1124-31.
53. Medyouf H et al. Myelodysplastic cells in pa-tients reprogram mesenchymal stromal cells to establish a transplantable stem cell niche dis-ease unit. Cell Stem Cell. 2014;14(6):824-837.
54. Schepers K et al. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemic niche. Cell Stem Cell. 2013;13 (3):285-299.
55. Chen X et al. Induction of myelodysplasia by myeloid-derived suppressor cells. J Clin Invest. 2013;123 (11):4595-4611.
56. Platzbecker U et al. Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS): Prelim-inary results from a phase 2 study. Leuk Res. 2015;39(S1):S1-S166.
57. Komrokji R et al. A phase 2, dose-finding study of sotatercept (ACE- 011) in patients with low-er-risk myelodysplastic syndromes (MDS) or non-proliferative chronic myelomonocytic leu-kemia (CMML) and anemia requiring transfu-sion. Leuk Res. 2015;39:S5-S6.
58. Gañan-Gomez I et al. Overexpression of miR-125a in myelodysplastic syndrome CD34+ cells modulates NF-kappaB activation and en-hances erythroid differentiation arrest. PLoS One. 2014;9(4):e93404.
59. Balin SJ et al. Myelodysplastic syndrome pre-senting as generalized granulomatous dermati-tis. Arch Dermatol. 2011;147(3):331-335.
60. Cannova J et al. Toll-like receptor signaling in hematopoietic homeostasis and the pathogene-sis of hematologic diseases. Front Med. 2015;9 (3):288-303.
61. Lambert C et al. Bone Marrow Immunity and Myelodysplasia. Front Oncol. 2016;6: 172.
Todo el material publicado en la revista Hematología (versión electrónica y versión impresa), será cedido a la Sociedad Argentina de Hematología. De conformidad con la ley de derecho de autor (ley 11723) se les enviara a los autores de cada trabajo aceptado formulario de cesión de derechos de autor que deberá ser firmado por todos los autores antes de la publicación. Los autores deberán retener una copia del original pues la revista, no acepta responsabilidad por daños o pérdidas del material enviado. Los autores deberán remitir una versión electrónica al correo: revista@sah.org.ar