Anticuerpos biespecíficos en el tratamiento del linfoma difuso de células grandes B recaído/refractario. Rol del epcoritamab
Bispecific antibodies in the treatment of relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma. Role of epcoritamab
Zerga, Marta
Instituto de Oncología “Angel H Roffo”; Hospital Alemán. CABA, Argentina
Orcid: https://orcid.org/0009-0000-1080-263
Palabras claves: epcoritamab,
anticuerpos biespecíficos,
linfomas recaídos/refractarios.
Keywords: epcoritamab,
bispecific antibodies,
relapsed/refractory lymphomas.
Resumen
El linfoma difuso de células grandes B (DLBCL) constituye el subtipo más frecuente de linfoma no Hodgkin. Cuando los pacientes no responden al tratamiento inicial (refractarios primarios) o recaen luego de haber alcanzado una primera remisión completa, si fueran elegibles para altas dosis de quimioterapia, son habitualmente tratados con un esquema de inmunoquimioterapia de rescate, seguido de consolidación con autotrasplante de médula ósea, en caso de haber respondido al tratamiento de segunda línea. No obstante, aproximadamente la mitad de los pacientes trasplantados recae luego del mismo. El tratamiento con una nueva línea de inmunoquimioterapia en estos pacientes refractarios o recaídos antes del año del trasplante muestra resultados desalentadores, con medianas de sobrevida global de tan sólo 6 meses. Asimismo, los pacientes con DLBCL recaídos o refractarios (R/R) que sean inelegibles para trasplante, presentaban hasta hace poco tiempo muy pocas alternativas terapéuticas. En los últimos años han surgido nuevas estrategias como la incorporación del polatuzumab vedotín al esquema de rituximab y bendamustina, los anticuerpos biespecíficos (glofitamab, epcoritamab, mosunetuzumab y odronextamab), la combinación de tafasitamab y lenalidomida, además de la terapia CAR-T. Entre estas alternativas mencionadas, el epocoritamab ha sido recientemente aprobado por la ANMAT para pacientes con DLBCL R/R a al menos dos líneas terapéuticas. El presente trabajo revisa su mecanismo de acción, los resultados del trabajo central EPCORE NHL1, así como las recomendaciones para su administración, con especial énfasis en la premedicación sugerida, y el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras. También se revisan los ajustes de dosis en poblaciones especiales y las recomendaciones acerca de la vacunación de estos pacientes.
Summary
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma. When patients do not respond to the initial treatment (primary refractory) or relapse after first complete remission, if they are eligible for high-dose chemotherapy, they are usually treated with a rescue immunochemotherapy regimen, followed by consolidation with autologous bone marrow transplantation, if they have responded to the second-line treatment. However, approximately half of transplanted patients relapse after transplantation. Treatment with a new line of immunochemotherapy in these refractory or relapsed patients before one year after transplantation shows disappointing results with median overall survival of only 6 months. In addition, patients with relapsed or refractory (R/R) DLBCL who are ineligible for transplant, until recently had very few therapeutic alternatives. In recent years, new strategies have emerged, such as the incorporation of polatuzumab vedotin to the rituximab and bendamustine regimen, bispecific antibodies (glofitamab, epcoritamab, mosenutuzumab and odronextamab), the combination of tafasitamab and lenalidomide, in addition to CAR-T therapy. Among these mentioned alternatives, epcoritamab has recently been approved by the ANMAT for patients with DLBCL R/R to at least two therapeutic lines.
The present work reviews its mechanism of action, the results of the pivotal EPCORE NHL 1 trial, as well as the recommendations for its administration, with special emphasis on the suggested premedication, and the treatment of cytokine release syndrome and neurotoxicity syndrome associated with immunoeffector cells. Dose adjustments in special populations and recommendations on patients' vaccination are also reviewed.
Introducción
El linfoma difuso de células grandes B (DLBCL) constituye el subtipo más frecuente de linfoma no Hodgkin, representando el 25% de los mismos(1). Con el tratamiento de inmunoquimioterapia de primera línea (R-CHOP, R-DA EPOCH o similar) se logra curar a más de la mitad de los pacientes. No obstante, una proporción de pacientes no responde al tratamiento inicial (refractarios primarios) o recae luego de haber alcanzado una primera remisión completa. Cuando estos pacientes recaídos y refractarios son elegibles para altas dosis de quimioterapia, habitualmente son tratados con un esquema de inmunoquimioterapia de rescate, seguido de consolidación con autotrasplante de médula ósea (TAMO), en caso de haber respondido al tratamiento de segunda línea. No obstante, aproximadamente la mitad de los pacientes trasplantados recae luego del mismo. El tratamiento con una nueva línea de inmunoquimioterapia en estos pacientes refractarios o recaídos antes del año del trasplante muestra resultados desalentadores, con medianas de sobrevida global de tan sólo 6 meses(2). Asimismo, los pacientes con DLBCL recaídos o refractarios (R/R) que sean inelegibles para TAMO, presentaban hasta hace poco tiempo muy pocas alternativas terapéuticas.
En los últimos años han surgido nuevas estrategias, como la incorporación del polatuzumab vedotín al esquema de rituximab y bendamustina(3), los anticuerpos biespecíficos (glofitamab(4), epcoritamab(5), mosunetuzumab(6) y odronextamab(7)), la combinación de tafasitamab y lenalidomida(8), además de la terapia CAR-T(9,10).
El epcoritamab ha sido aprobado por FDA(11) y recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)(12). En nuestro país, la ANMAT lo aprobó recientemente en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de DLBCL no especificado (NOS), DLBCL a partir de la transformación de linfomas indolentes y linfomas B de alto grado en recaída o refractarios luego de dos o más líneas previas de tratamiento sistémico. También ha sido aprobado para linfoma folicular (LF) en recaída o refractario tras el fracaso de 2 líneas previas.
Mecanismo de acción
Los cuatro anticuerpos biespecíficos mencionados precedentemente se unen a un epítopo extracelular específico del antígeno CD20 de las células B y del antígeno CD3 de los linfocitos T endógenos (periféricos e intratumorales), de modo que esta unión simultánea induce la activación específica de los linfocitos T con la consecuente liberación de citoquinas que provocan la destrucción de los linfocitos B CD20+.
Los diferentes Ac biespecíficos se diferencian, entre otras cosas, por el sitio de reconocimiento del CD20(13). Mosunetuzumab se une al CD20 en un epítopo que comparte con rituximab. Glofitamab se une en un epítopo idéntico al de reconocimiento de obinutuzumab, mientras que epcoritamab y odronextamab reconocen el CD20 en un epítopo similar al de reconocimiento de ofatumumab, aunque reconocen epítopos diferentes dentro del CD20.
Epcoritamab es un anticuerpo biespecífico de inmunoglobulina humanizada G1 producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de DNA recombinante. Luego de la administración subcutánea del epcoritamab se produce una elevación moderada y transitoria de los niveles circulantes de varias citoquinas (IFN gamma, TNF alfa, IL6, IL2 e IL10), los cuales vuelven a su nivel basal antes de una nueva dosis.
Dichas citoquinas, además de estar involucradas en la eficacia terapéutica, son responsables de alguno de sus efectos adversos, como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS).
Resultados del estudio EPCORE NHL1
El estudio EPCORE NHL1 fue un estudio no aleatorizado, de rama única, de fase 2, con varias cohortes, multicéntrico, cuyo objetivo fue demostrar la eficacia y seguridad de la monoterapia con epcoritamab en pacientes con linfoma B de células grandes en recaída o refractario después de 2 o más líneas de tratamiento sistémico, con al menos un tratamiento previo que incluyera anticuerpos anti-CD20.
El estudio incluyó una etapa inicial con escalamiento de dosis(14) y una segunda etapa de expansión.
La parte de expansión incluyó una cohorte de LNH agresivo, una cohorte de LNH indolente y una cohorte de linfoma del manto.
La cohorte central de LNH agresivo incluyó 157 pacientes (ptes), de los cuales 139 fueron DLBCL (incluyendo 12 ptes doble y triple hit, y 40 transformados desde un linfoma indolente), 9 ptes con linfomas B de alto grado, 5 linfomas foliculares grado 3B y 4 ptes con linfoma B primario mediastinal(15,16).
Se excluyeron pacientes con compromiso del SNC, trasplante alogénico previo o trasplante de órgano sólido, infecciones crónicas en curso, depuración menor de 45 ml/minuto, transaminasas elevadas x 3 veces el límite superior de la normalidad, fracción de eyección cardíaca menor al 45 % y enfermedad cardiovascular de significancia clínica.
El tratamiento incluyó dosis semanales durante los primeros tres ciclos (con un escalamiento de dosis en el primer ciclo hasta la dosis plena de 48 mg), luego dosis cada dos semanas en los ciclos 4 al 9 y una dosis mensual a partir del décimo ciclo, hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable.
La cohorte de 139 pacientes con DLBCL tuvo una mediana de edad de 66 años (rango 22 a 83). El 96 % de los pacientes presentaban un estado funcional de 0-1. El 62% de los pacientes se hallaban en estadio IV, y la mediana de líneas previas de tratamiento fue de 3, con un rango de 2 a 11. El estudio incluyó 38% de pacientes previamente tratados con CAR-T (de los cuales 28% habían sido refractarios a CAR-T), 59% de pacientes con enfermedad refractaria primaria, 75% de pacientes refractarios a dos o más líneas previas consecutivas de tratamiento para el linfoma y 82% de pacientes refractarios a la última línea del tratamiento.
En cuanto a la eficacia, la tasa de respuesta global (RG) fue de 62% con 39% de remisiones completas (RC) y 23% de remisiones parciales (RP), observándose tasas de respuesta similares en individuos con o sin tratamiento previo con CAR-T (RG, 54%; RC, 34% vs. RG, 69%; RC, 42%, respectivamente). También se observaron tasas de respuesta similares en los diversos grupos etarios y no hubo diferencias significativas en las respuestas de acuerdo al número de líneas previas de tratamiento.
La mediana de duración de respuesta fue de 15,3 meses y la mediana de duración de la RC no fue alcanzada.
La mediana de tiempo para obtener algún grado de respuesta fue de 1,4 meses y la mediana de tiempo hasta la RC fue de 2.6 meses (rango de 1.2 a 10.2 meses).
La última publicación del estudio central en 2024(17) mostró, con una mediana de seguimiento de 25,1 meses, una mediana de duración de respuesta de 17,3 meses y una mediana de sobrevida global de 18,5 meses para los linfomas B de alto grado y 19.4 meses para el DLBCL. La última actualización de este estudio fue presentada en el Congreso Americano de Hematología de 2024 donde, con 36 meses de mediana de seguimiento, la mediana de SG fue de 18,5 meses (95% CI, 11,7–27,7), pero no fue aún alcanzada en los pacientes en RC (95% CI, 36.4–NR). Asimismo, a los 36 meses, el 63% de aquéllos que habían alcanzado RC estaban vivos.
Las reacciones adversas más frecuentes (en más del 20 %) fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), cansancio, neutropenia, reacciones en la zona de inyección, mialgias, dolor abdominal, fiebre, náuseas y diarrea.
Las reacciones adversas graves se observaron en el 52% de los pacientes. Las más frecuentes fueron SLC, ICANS e infecciones.
· El SLC de cualquier grado se observó en el 51% de los pacientes (siendo de grado 1 en el 31%, grado 2 en el 17%, y grado 3 en el 3%). Fue recurrente en el 17 % de los pacientes.
El SLC de cualquier grado se produjo en el 6.6% de los pacientes luego de la primera dosis, 13% luego de la dosis intermedia y 44% luego de la primera dosis completa del ciclo 1 (día 15). La mediana de tiempo para la aparición del SLC luego de la primera dosis completa fue de 20.2 horas (rango de 0.2 a 7 días).
· Se produjo ICANS en el 6% de los pacientes (de grado 1 en el 4.2% y grado 2 en el 1.2%). La mediana de tiempo hasta el inicio del ICANS desde el inicio del tratamiento con epcoritamab fue de 16.5 días (intervalo de 8 a 141 días).
· En cuanto a la relación entre SLC e ICANS, el inicio del ICANS fue anterior al SLC en el 20% de los pacientes, concurrente en el 40%, posterior al SLC en el10 % y en ausencia de SLC en el 30%.
· En el 25% de los pacientes tratados con epcoritamab se produjeron infecciones graves de cualquier grado (COVID 19, neumonía por COVID 19, neumonía, sepsis, bacteriemia y shock séptico), con una mediana de duración de 15 días (rango 4 a 125 días).
· La neutropenia de cualquier grado se observó en el 31% de los pacientes (siendo de grado 3-4 en el 23%) con una mediana de duración de 15 días (rango de 2 a 155 días). La mitad de los pacientes con neutropenia recibieron factores estimulantes de colonias.
· Síndrome de lisis tumoral se observó en el 1.8% de los pacientes.
· Reacción de brote tumoral (tumor flare) se observó en el 3% de los pacientes.
En el 6.6 %de los ptes las reacciones adversas provocaron la interrupción del tratamiento, y en el 32 % de los ptes provocaron retrasos de dosis.
Epcoritamab tiene además aprobación en monoterapia en linfoma folicular (LF) en base al ensayo clínico EPCORE NHL-1(18,19). En este estudio se incluyeron 128 pacientes con LF recaídos/refractarios pre-tratados con una mediana de 3 líneas. Con una mediana de seguimiento de 17,4 meses, las tasas de RG y RC fueron del 82% y 62,5%, respectivamente. Hay que destacar que 86 pacientes adicionales se incluyeron en una cohorte de optimización de la escalada de dosis, con la adición de una dosis intermedia de 3 mg de epcoritamab el día +15 del ciclo 1, lo cual produjo una reducción de la incidencia y gravedad del CRS (48% de CRS global y 9% grado 2, sin eventos de mayor grado).
Guía práctica para la administración
1. Esquema de administración
Se recomienda contar con una dosis de tocilizumab endovenoso disponible antes de la administración de epcoritamab, para ser usado en caso de síndrome de liberación de citocinas en el primer ciclo, debiéndose contar con una dosis adicional de tocilizumab en las 8 horas siguientes al uso de la dosis anterior de tocilizumab.
2. Dosis recomendada de epcoritamab(20)
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Ciclo |
Administración |
Días |
Dosis |
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1 |
Semanal |
1 |
0,16 mg (dosis inicial) |
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8 |
0.8 mg (dosis intermedia) |
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15 |
48 mg (1ª dosis completa) |
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22 |
48 mg |
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2 y 3 |
Semanal |
1, 8, 15 y 22 |
48 mg |
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4 al 9 |
Cada 2 semanas |
1, 15 |
48 mg |
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10 + |
Cada 4 semanas |
1 |
48 mg |
Administración por vía SC (se recomienda en parte inferior del abdomen o en el muslo).
3. Premedicación para el síndrome de liberación de citoquinas (SLC)(12,20)
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Ciclo |
Pacientes |
Premedicación |
Administración |
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1 |
Todos |
Prednisolona 100 mg VO o IV, o Dexametasona 15 mg VO o IV |
30 a 120 minutos antes de cada dosis semanal y durante 3 días seguidos luego de cada dosis |
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Difenhidramina 50 mg VO o IV |
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Paracetamol 650 a 1000 mg VO |
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2 en adelante |
Ptes que tuvieron SLC de grado 2 o 3 con la dosis previa |
Prednisolona 100 mg VO o IV, o Dexametasona 15 mg VO o IV |
30 a 120 minutos antes de la dosis siguiente después de SLC de grado 2 o 3, y durante los tres días posteriores a la administración, hasta que la administración del agente no produzca ninguna reacción de SLC grado 2 o superior. |
SLC de grado 4 implica interrupción permanente del tratamiento.
4. Otras recomendaciones:
· Profilaxis para Pneumocystis jiroveci e infecciones por herpes virus (TMS y aciclovir).
· No se deben administrar vacunas a virus vivos y/o atenuados simultáneamente con epcoritamab.
· Prevención de síndrome de lisis tumoral: hidratación adecuada y alopurinol, especialmente en ptes de mayor riesgo, por alta carga tumoral, tumores de rápida proliferación, y/o ptes con función renal alterada.
· Se recomienda internación durante las 24 horas posteriores a la dosis plena de 48 mg (día 15 del primer ciclo) a fin de detectar signos de SLC y/o síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS).
· Entrenar a pacientes y cuidadores sobre la consulta inmediata frente a dichos signos o síntomas.
· Reacción de brote tumoral (tumor flare): se han descrito manifestaciones como dolor localizado o tumefacción en algunos pacientes, como resultado de la afluencia de células T a las localizaciones tumorales. Ello resulta algo más frecuente en tumores voluminosos localizados muy próximos a las vías respiratorias o a un órgano vital, por lo cual se recomienda vigilar la aparición de la reacción de brote tumoral en localizaciones anatómicas críticas en pacientes tratados con epcoritamab.
· Síndrome hemofagocítico: altamente infrecuente, resulta de una respuesta inmunológica extrema con activación excesiva de macrófagos y linfocitos T con liberación descontrolada de citoquinas, con activación de células del sistema inmunológico, que lleva a la hemofagocitosis.
5. Recomendaciones para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas (SLC)(21,22)
El SLC se caracteriza por la presencia de fiebre, pudiendo asociarse a hipotensión e hipoxia. Menos frecuentemente escalofríos, taquicardia, cefalea y disnea.
Teniendo en cuenta que el principal síntoma diagnóstico del SLC es la fiebre, se recomienda controlar y registrar la temperatura tres veces al día en los cuatro días siguientes a la administración del epcoritamab.
Asimismo, se deberán tener en cuenta otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión.
Si los pacientes experimentaran SLC se los deberá controlar con mayor frecuencia durante la dosis siguiente de epcoritamab.
La mayoría de los casos de SLC ocurren en el primer ciclo, especialmente en la dosis completa del día 15, por lo que se recomienda la internación por 24 horas.
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Grado de SLC |
Tratamiento |
Modificación de dosis de epcoritamab |
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Grado 1 Temperatura mayor 38°C |
Antipiréticos e hidratación IV.
Dexametasona (10 a 20 mg) (opcional).
Considerar tocilizumab en caso de edad avanzada, alta carga tumoral, células linfomatosas circulantes o fiebre refractaria a antipiréticos. Dosis de tocilizumab: 8 mg/kg IV en 1 hora, sin superar 800 mg por dosis. Repetir dosis a las 8 horas si fuera necesario (máximo de 2 dosis en 24 horas). |
Suspender epcoritamab hasta resolución del SLC |
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Grado 2 Temperatura mayor 38°C +
Hipotensión que no requiera vasopresores
y/o Hipoxia que requiera O2 a bajo flujo (menos de 6 litros/minuto). |
Antipiréticos e hidratación IV.
Considerar dexametasona.
Tocilizumab.
Si SLC fuera refractario a dexametasona y tocilizumab, administrar inmunosupresores alternativos y metilprednisolona 1000 mg/día IV hasta mejoría clínica. |
Suspender epcoritamab hasta resolución del SLC |
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Grado 3 Temperatura mayor 38°C +
Hipotensión que requiera un vasopresor
y/o Hipoxia que requiera O2 a alto flujo (mascarilla facial, mascarilla con reservorio o máscara Venturi) (más de 6 litros/minuto). |
Antipiréticos e hidratación IV.
Dexametasona (10 a 20 mg IV cada 6 horas).
Tocilizumab.
Si SLC fuera refractario a dexametasona y tocilizumab, administrar inmunosupresores alternativos y metilprednisolona 1000 mg/día IV hasta mejoría clínica. |
Suspender epcoritamab hasta resolución del SLC.
En caso de SLC de grado 3 que dure más de 72 h se debe interrumpir el epcoritamab.
Interrumpir si hay más de dos eventos separados de SLC de grado 3, incluso si cada uno se resolvió a grado 2 en 72 horas. |
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Grado 4 Temperatura mayor 38°C +
Hipotensión que requiera dos vasopresores
y/o Hipoxia que requiera ventilación con presión positiva (CPAP, BIPAP, ARM) |
Antipiréticos e hidratación IV.
Dexametasona (10 a 20 mg IV cada 6 horas).
Tocilizumab.
Si SLC fuera refractario a dexametasona y tocilizumab, administrar inmunosupresores alternativos y metilprednisolona 1000 mg/día IV hasta mejoría clínica. |
Interrumpir permanentemente el epcoritamab. |
6. Recomendaciones para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS)
El ICANS puede manifestarse con afasia, siendo la afasia de expresión el síntoma más frecuente (86 % de los casos de ICANS), seguido por la disgrafia. Otras manifestaciones en las formas más severas de ICANS son la alteración del grado de conciencia, deterioro cognitivo, debilidad motora, crisis comiciales y edema cerebral. La mayoría de los casos ocurren el primer ciclo, pero pueden iniciarse en forma más retrasada.
Se deberán descartar otras causas de síntomas neurológicos.
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Grado |
Tratamiento |
Modificación de dosis de epcoritamab |
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Grado 1 Puntuación ICE* 7 a 9,
o nivel de conciencia disminuido: despierta de manera espontánea. |
Dexametasona 10 mg IV cada 12 horas.
Considerar anticonvulsivantes no sedantes (levetiracetam) hasta resolución del ICANS
Sin SLC concurrente: no se recomienda tocilizumab.
Con SLC concurrente: administrar dexametasona 10 mg cada 12 horas y elegir preferentemente inmunosupresores alternativos al tocilizumab. |
Suspender epcoritamab hasta resolución del cuadro. |
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Grado 2 Puntuación ICE* 3 a 6, o nivel de conciencia disminuido: despierta en respuesta a la voz |
Dexametasona 10 a 20 mg IV cada 12 horas.
Considerar anticonvulsivantes no sedantes (levetiracetam) hasta resolución del ICANS
Sin SLC concurrente: no se recomienda tocilizumab.
Con SLC concurrente: administrar Dexametasona 10 mg cada 12 horas y, elegir preferentemente inmunosupresores alternativos al tocilizumab. |
Suspender epcoritamab hasta resolución del cuadro. |
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Grado 3 Puntuación ICE* 0-2 o nivel de conciencia disminuido: despierta sólo en respuesta a estímulo táctil,
o crisis convulsiva, ya sea cualquier crisis convulsiva clínica, focal o generalizada que se resuelve rápidamente o crisis no convulsivas en EEG que se resuelve con intervención.
o presión intracraneal elevada: edema focal/local en estudio por imágenes. |
Dexametasona 10 a 20 mg IV cada 6 horas. Si no haya respuesta: iniciar metilprednisolona 1000 mg/día.
Considerar anticonvulsivantes no sedantes (levetiracetam) hasta resolución del ICANS
Sin SLC concurrente: no se recomienda tocilizumab.
Con SLC concurrente: administrar dexametasona y, si no hay respuesta, iniciar metilprednisolona 1000 mg/día y elegir preferentemente inmunosupresores alternativos al tocilizumab. |
Ante el primer episodio de ICANS grado 3 se recomienda suspender el tratamiento hasta la resolución del cuadro. Se si produce un segundo episodio grado 3 se deberá interrumpir permanentemente el epcoritamab. |
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Grado 4 Puntuación ICE* 0 o nivel de conciencia disminuido en cualquiera de los casos siguientes: · No es posible despertar al paciente o se necesitan estímulos táctiles vigorosos o repetidos. · Estupor o coma
o Crisis convulsivas ya sea convulsión prolongada que amenaza la vida (más de 5 minutos) o crisis eléctricas o clínicas repetitivas sin retorno al estado inicial entre una y otra
o hallazgos motores como debilidad motriz focal profunda (hemiparesia o paraparesia), presión intracraneal elevada/edema cerebral con edema cerebral difuso en neuroimagen, adopción de posturas de descerebración o decorticación
o parálisis del VI o papiledema. |
Dexametasona 10 a 20 mg IV cada 6 horas. Si no hay respuesta: iniciar metilprednisolona 1000 mg/día.
Considerar anticonvulsivantes no sedantes (levetiracetam) hasta resolución del ICANS
Sin SLC concurrente: no se recomienda tocilizumab.
Con SLC concurrente: administrar dexametasona y si no hay respuesta iniciar metilprednisolona 1000 mg/día y elegir preferentemente inmunosupresores alternativos al tocilizumab. |
Interrumpir permanentemente el epcoritamab. |
Evaluación del índice de ICE*:
· Orientación: orientado para año, mes, ciudad, hospital (4 puntos)
· Nombrar 3 objetos (3 puntos)
· Seguir instrucciones (1 punto)
· Escritura de una frase (1 punto)
· Atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez) (1 punto)
Si no se puede despertar al paciente, corresponde 0 puntos (ICANS grado 4).
7. Ajuste de dosis por otros eventos adversos
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Evento adverso |
Gravedad |
Conducta |
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Infecciones |
Grados 1-4 |
Suspender epcoritamab frente a infección activa hasta que la misma se resuelva. En caso de infección grado 4, considerar interrupción permanente. |
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Neutropenia |
PMN menor de 500 x 109/L |
Suspender hasta recuento superior a 500 x 109/L. Uso de factores estimulantes de colonias de acuerdo a normas institucionales. |
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Trombocitopenia |
Plaquetas menos de 50000 x 109/L |
Suspender hasta recuento mayor de 50000 x 109/L |
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Otros EA |
Grado 3 o mayor |
Suspender hasta resolución a grado 1 o estado basal |
8. Recomendaciones en poblaciones especiales(20)
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Condición |
Recomendación |
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Insuficiencia renal |
Leve a moderada |
No requiere ajuste de dosis |
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Grave |
Sin datos disponibles |
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Insuficiencia hepática |
Leve a moderada |
No requiere ajuste de dosis |
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Grave |
Sin datos disponibles |
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Edad avanzada (mayor 65 años) |
No requiere ajuste de dosis |
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Población pediátrica |
Sin datos disponibles |
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Mujeres en edad fértil |
Método anticonceptivo eficaz hasta 4 meses post tratamiento |
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Embarazo |
Contraindicado |
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Lactancia |
Interrumpir lactancia durante el tratamiento y hasta 4 meses posteriores a última dosis. |
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9. Recomendación sobre vacunación(12)
Las vacunas inactivadas son seguras, pero su eficacia durante el tratamiento con biespecíficos es dudoso. Las vacunas vivas están contraindicadas.
Se recomiendan las siguientes vacunas:
· Vacunación estacional frente a influenza antes del comienzo del invierno. Seguir las recomendaciones de los expertos en cuanto a la vacuna del COVID.
· Vacuna antineumocócica conjugada.
· Vacuna frente a varicela zoster. La misma no exime del uso de la profilaxis con aciclovir o valaciclovir.
· Se puede considerar la vacunación frente a Neisseria meningitidis y Haemophillus influenzae B, especialmente en casos de hipogammaglobulinemia severa y asplenia funcional. La eficacia de las mismas no está bien documentada.
· Se debe recomendar las vacunaciones estacionales de los convivientes y del personal sanitario en contacto con estos pacientes.
· Realizar vacunaciones según recomendaciones de expertos antes de realizar viajes a áreas endémicas de ciertas infecciones, pero evitando vacunas vivas.
Perspectivas futuras
Los anticuerpos biespecíficos como agentes únicos también se están investigando en etapas más precoces de tratamiento para pacientes con LNH-B, incluso en primera línea. Asimismo, se encuentran en investigación combinaciones de epcoritamab con otras terapias, de modo que hay muchos estudios clínicos que actualmente están reclutando pacientes con diferentes combinaciones.
Conclusiones
Durante los últimos años han surgido nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con DLBCL R/R, no todas ellas disponibles aún en nuestro medio. Las mismas intentan ser resumidas en la siguiente tabla:
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Esquema |
Indicación |
Línea de tratamiento |
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Tafasitamab + lenalidomida(23) |
Ptes adultos con DLBCL R/R (incluyendo DLBCL a partir de transformación) y que no sean elegibles para TAMO. |
Segunda línea o ulterior. |
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Polatuzumab vedotín + rituximab-bendamustina(3 24) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos líneas de tratamiento y que no sean elegibles para TAMO. |
Tercera línea o ulterior. |
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Epcoritamab(16) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos líneas de tratamiento. |
Tercera línea o ulterior. |
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Glofitamab(4) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos líneas de tratamiento. |
Tercera línea o ulterior. |
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Axicabtagene ciloleucel(9,25) |
Ptes adultos con linfomas de células grandes refractarios a primera línea de inmunoquimioterapia o recaídos dentro del año de la primera línea. |
Segunda línea o ulterior. |
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Ptes adultos con DLBCL R/R luego de 2 o más líneas, incluyendo primario mediastinal, linfomas B de alto grado, DLBCL transformados a partir de linfoma folicular y pacientes adultos con linfoma folicular R/R. |
Tercera línea o ulterior. |
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Tisagenlecleucel(26) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos o más líneas de tratamiento, incluyendo DLBCL transformados a partir de linfomas foliculares y linfomas B de alto grado. |
Tercera línea o ulterior. |
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Lisavabtagene maraleucel(27) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos o más líneas de tratamiento, incluyendo DLBCL transformados a partir de linfomas indolentes, linfomas B de alto grado, linfoma primario mediastinal y linfoma folicular grado 3B. |
Tercera línea o ulterior. |
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Loncastuximab tesirine(28) |
Ptes adultos con DLBCL R/R, luego de dos o más líneas de tratamiento, incluyendo DLBCL transformados a partir de linfomas de bajo grado y linfomas B de alto grado. |
Tercera línea o ulterior. |
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Selinexor(29) |
Ptes adultos con DLBCL R/R incluyendo DLBCL transformado a partir de linfoma folicular. |
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Sin duda, el desafío de los próximos tiempos será tratar de definir cuál es la mejor opción terapéutica para los pacientes con DLBCL refractarios o recaídos precozmente.
Dicha elección deberá considerar múltiples factores, algunos vinculados con el paciente (edad, comorbilidades), otros relacionados con la enfermedad y sus tratamientos previos (subtipo, estadio, líneas terapéuticas previas, respuestas obtenidas y duración de las mismas), así como factores vinculados con la opción terapéutica elegida (perfil de seguridad, vía de administración, duración del tratamiento, experiencia del médico tratante, complejidad del centro para abordar los eventos adversos, etc.).
Pero, además de todos los factores mencionados precedentemente, sin duda un elemento a considerar en la elección será el acceso que se tenga a todas estas diversas moléculas de alto costo. Ello constituye un desafío para todos los sistemas de salud del mundo, tanto en países de economía sólida, como en países como el nuestro.
Estas dificultades para el acceso pondrán de relieve la importancia de explorar mecanismos innovadores de financiamiento, así como, por ejemplo, la importancia de los consensos de expertos a la hora de definir, por ejemplo, la interrupción de un tratamiento fútil ante la ausencia de una respuesta adecuada.
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