Profilaxis tromboembólica venosa en pacientes ambulatorios con cáncer bajo tratamiento quimioterápico: utilidad del índice de Khorana en nuestra población
Venous thromboembolic prophylaxis in outpatients with cancer on chemotherapy treatment: usefulness of the Khorana score in our population
Gazzoni, F¹. Molnar, S².
GAZZONI FLORENCIA ORCID: 0009-0002-3363-5099
MOLNAR SOLEDAD ORCID:0009-0005-7844-9566
¹Servicio de Hematología. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba. Argentina.
² Servicio de Hematología. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba. Argentina.
florenciagazzoni@curf.ucc.edu.ar; soledad molnar@curf.ucc.edu.ar
Palabras clave: trombosis,
cáncer,
índice de Khorana,
tromboprofilaxis.
Keywords: thrombosis,
cancer,
Khorana score,
thromboprophylaxis.
Resumen
Introducción. El tromboembolismo venoso (TEV) es una complicación frecuente de los pacientes con cáncer. El modelo predictivo de Khorana estratifica el riesgo e identifica pacientes que se benefician de tromboprofilaxis. Objetivos. Evaluar utilidad del índice de Khorana para profilaxis de TEV. Correlacionar índice de Khorana con índices COMPASS CAT y ONKO TEV para identificar pacientes oncológicos con riesgo para TEV. Materiales y métodos. Estudio observacional, retrospectivo, analítico, enero 2020 a enero 2022. Inclusión: > 18 años, cáncer de reciente diagnóstico previo a iniciar tratamiento. Exclusión: recaída, anticoagulación previa y trombosis arterial. Se evaluaron variables incluidas en los tres índices de riesgo. Resultados. 221 pacientes. 64.3% sexo femenino. Edad media 57,3 años. Seguimiento medio 18 meses. 30.3% tumores de riesgo alto (ginecológicos, pulmón, linfoma, vejiga y testículo) y 6.8% riesgo muy alto (páncreas y estómago). 54,7% sobrepeso/obesidad. Índice Khorana 54,76% (n: 121) riesgo moderado de TEV, 37,10% (n: 82) riesgo bajo y 8,14 % (n: 18) riesgo alto. De 8,14% (n: 18) de pacientes Khorana riesgo alto sólo 16,75% (n: 3) recibieron profilaxis. 56 (25,34%) pacientes desarrollaron TEV, media de 4 meses desde el diagnóstico. Localizaciones más frecuentes: tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda. Khorana mostró alta especificidad para predecir trombosis (92,7 %) pero baja sensibilidad (10.7 %). COMPASS CAT y ONKO TEV identificaron mayor cantidad de pacientes de riesgo alto, 41 (73.25%), y 17 (30,3%) respectivamente. Discusión. El índice de Khorana mostró alta especificidad para predecir trombosis, pero baja sensibilidad en nuestra población. Los pacientes Khorana >2 no necesitan otro índice para definir profilaxis. Aunque ONKO TEV tiene mayor coincidencia con Khorana, en aquéllos de riesgo bajo o moderado COMPASS CAT podría aportar pacientes al grupo de riesgo alto.
Summary
Introduction. Venous thromboembolism (VTE) is a common complication of cancer patients. The Khorana predictive model stratifies risk and identifies patients who benefit from thromboprophylaxis. Objectives. To evaluate the usefulness of the Khorana score for VTE prophylaxis. Correlate the risk of the Khorana score with the risk of the COMPASS CAT and ONKO TEV score. Materials and methods. Observational, retrospective, analytical study, January 2020 to January 2022. Inclusion: > 18 years, recently diagnosed cancer prior to starting treatment. Exclusion: relapse, previous anticoagulation and arterial thrombosis. Variables included in the three risk scores were evaluated. Results. 221 patients. 64.3% female. Average age 57.3 years. Average follow-up 18 months. 30.3% high risk tumors (gynecological, lung, lymphoma, bladder and testicle) and 6.8% very high risk (pancreas and stomach). 54.7% overweight/obese. Khorana score 54.76% (n: 121) moderate risk of VTE, 37.10% (n: 82) low risk and 8.14% (n: 18) high risk. In high-risk Khorana patients 8.14% (n: 18), only 16.75% (n: 3) received prophylaxis. 56 (25.34%) patients developed VTE, mean of 4 months from diagnosis. Pulmonary thromboembolism and deep vein thrombosis were the most frequent presentations. Khorana showed high specificity for predicting thrombosis (92.7%) but low sensitivity (10.7%). COMPASS CAT and ONKO TEV identified more patients at high risk, 41 (73.25%), and 17 (30.3%) respectively. Discussion. The Khorana score showed high specificity but low sensitivity to predict thrombosis in our population. Although ONKO TEV has a greater coincidence with Khorana, in those with low or moderate risk COMPASS CAT could contribute patients to the high-risk group.
Introducción
El cáncer es responsable del 20% de los casos de tromboembolismo venoso (TEV) y la presencia de una patología oncológica aumenta el riesgo de TEV en siete veces(¹).
El modelo predictivo de Khorana (Tabla 1) se desarrolló para estratificar el riesgo de TEV en pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia y, por lo tanto, identificar a aquéllos que podrían beneficiarse de tromboprofilaxis(²). Hasta la fecha se han realizado tres estudios de validación prospectiva e independiente del estudio de Khorana: el estudio de Moore(³), el estudio CATS(⁴) y el estudio de Mandala(⁵).
COMPASS CAT (Tabla 2) es otro modelo de predicción de riesgo que incluye variables clínicas (ejemplo: presencia de comorbilidades, internaciones recientes) y es aplicable luego del inicio del tratamiento quimioterápico en pacientes con tumores sólidos(⁶).
Por su parte, el ONKO TEV (Tabla 3) surge con la intención de utilizar pocas variables que tengan impacto en detectar pacientes de riesgo alto que se beneficien de profilaxis primaria. Este índice agrega otras variables, no incluidas por Khorana, como compresión vascular o linfática, y enfermedad metastásica(⁷).
Objetivos. Evaluar la utilidad del índice de KHORANA para profilaxis de TEV. Determinar la incidencia de TEV en pacientes oncológicos en nuestra Institución. Correlacionar el riesgo del índice de Khorana con el riesgo de los índices COMPASS CAT y ONKO TEV.
Tabla 1. Índice de Khorana
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Índice Khorana |
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Variables |
Puntuación |
|
|
Sitio del cáncer |
Riesgo muy alto* |
2 |
|
Riesgo alto** |
1 |
|
|
Plaquetas pretratamiento 350 x 10^9/L |
1 |
|
|
Hb < 100 g/L o uso de estimulantes (EPO) |
1 |
|
|
Leucocitos pre tratamiento >11 x 10^9/L |
1 |
|
|
IMC 35 o más |
1 |
|
|
*Estómago, páncreas. |
||
|
** Ginecológicos, pulmón, vejiga, linfoma, testículo |
||
|
Hb (hemoglobina) EPO (eritropoyetina) IMC (índice de masa corporal) |
||
|
Riesgo bajo = 0 puntos. Riesgo moderado = 1 a 2 puntos. Riesgo alto ≥ 3 puntos |
||
Tabla 2. Índice COMPASS CAT
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Índice COMPASS CAT |
||
|
Variables |
Puntuación |
|
|
Relacionadas al cáncer |
Terapia hormonal o antraciclinas |
6 |
|
Tiempo del diagnóstico menor a 6 meses |
4 |
|
|
Catéter venoso central |
3 |
|
|
Estadío avanzado |
2 |
|
|
Relacionadas al paciente |
Factores de riesgo cardiovascular* |
5 |
|
Hospitalización reciente por causa médica |
5 |
|
|
Historia personal tromboembolismo venoso |
1 |
|
|
Biomarcadores |
Plaquetas > 350.000 x 10^9/L |
2 |
|
* 2 o más de los siguientes: enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular isquémico, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, dislipemia |
||
|
Riesgo bajo/intermedio = 0 a 6 puntos Riesgo alto ≥ 7 puntos |
||
Tabla 3. Índice ONKO TEV
|
Índice ONKO TEV |
|
|
Factor de riesgo |
Puntuación |
|
Khorana > 2 |
1 |
|
Tromboembolismo venoso previo |
1 |
|
Enfermedad metastásica |
1 |
|
Compresión vascular/ linfática |
1 |
|
Riesgo bajo = 0 puntos. Riesgo moderado = 1 punto. Riesgo alto ≥ 2 puntos |
|
Materiales y métodos
Estudio retrospectivo observacional, en pacientes de los servicios de Hematología y Oncología, entre enero de 2020 y enero de 2022. Se recopilaron los datos de las historias clínicas. Criterios de inclusión: mayores de 18 años. Pacientes de reciente diagnóstico de cáncer, previo al inicio del tratamiento con quimioterapia/inmunoterapia u hormonal de primera línea. Criterios de exclusión: recaída de enfermedad, tratamiento anticoagulante previo y trombosis arteriales. Variables del estudio: demográficas, edad y sexo. Variables incluidas en cada índice (Khorana, COMPASS CAT y ONKO TEV). Análisis estadístico: se creó una base de datos de tipo Excel. Para las variables cuantitativas se calcularon medidas de centralización y dispersión (media y desvío estándar), y para las variables categóricas se calcularon distribuciones absolutas y porcentuales. Se aplicó test chi-cuadrado en la correlación de variables categóricas. En todos los casos se consideró un nivel de significancia de 0.05 (valor p 0.05). Se utilizó el programa estadístico InfoStat (v.2020).
Resultados
Características generales de la población
La población estudiada estuvo conformada por 221 pacientes ambulatorios con cáncer de reciente diagnóstico bajo tratamiento quimioterápico. La mayoría de los pacientes era de sexo femenino, 64.3% (n: 142). La edad media (DE) fue de 57,3 (DE 14,9) años. La media (DE) de seguimiento de los pacientes fue de 18 (DE 6) meses desde el diagnóstico de cáncer. La frecuencia de los diferentes tipos de cáncer incluidos en este estudio se muestra en la tabla 4.
Tabla 4. Distribución de la frecuencia de tipos de cáncer en la población estudiada
|
Localización de tumor (n: 221). |
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|
Riesgo |
Variable |
n |
% |
|
Muy alto |
Páncreas |
11 |
4,98 |
|
Estómago |
4 |
1,81 |
|
|
Alto |
Ginecológicos |
32 |
14,48 |
|
Pulmón |
14 |
6,34 |
|
|
Linfoma |
13 |
5,88 |
|
|
Vejiga |
6 |
2,71 |
|
|
Testículo |
2 |
0,90 |
|
|
Bajo |
Otros |
169 |
62,9 |
Factores de riesgo para tromboembolismo venoso
Al evaluar el índice de masa corporal (IMC), se observó que el 39,8% (n: 88) presentaban normopeso, mientras el 54,7% (n: 121) tenía sobrepeso u obesidad. La distribución de los factores de riesgo establecidos por los índices Khorana, COMPASS CAT y Onco Tev se muestran en la tabla 5.
Tabla 5. Frecuencia de factores de riesgo para tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer de acuerdo a índice de Khorana, COMPASS CAT y Onco Tev
|
Factores de riesgo |
n |
% |
|
|
Índice de Khorana |
|||
|
- Sitio del tumor |
Riesgo muy alto |
15 |
6,8 |
|
|
Riesgo alto |
67 |
29,4 |
|
|
Riesgo bajo |
169 |
62,9 |
|
- Hemograma |
Plaquetas ≥ 350 x 10^9/L |
25 |
11,3 |
|
|
Hb < 100 g/L |
44 |
19,9 |
|
|
Uso previo EPO rhu |
2 |
0,9 |
|
|
Leucocitos >11 x 10^9/L |
32 |
14,5 |
|
- IMC |
≥ 35 |
46 |
20,8 |
|
Índice COMPASS CAT |
|||
|
- Relacionadas al cáncer |
Terapia hormonal o antraciclinas |
27 |
12,2 |
|
|
Tiempo al dx < 6 meses |
221 |
100 |
|
|
Catéter venoso central |
66 |
29,9 |
|
|
Estadío avanzado |
140 |
63,4 |
|
- Relacionadas al paciente |
Factores de riesgo CV (≥ 2) |
45 |
20,4 |
|
|
Hospitalización reciente |
15 |
6,8 |
|
|
Historia personal de TEV |
2 |
0,9 |
|
- Biomarcadores |
Plaquetas > 350 x 10^9/L |
25 |
11,3 |
|
Índice ONKO TEV |
|||
|
|
Khorana >2 |
18 |
8,1 |
|
|
TEV previo |
2 |
0,9 |
|
|
Enfermedad metastásica |
140 |
63,4 |
|
|
Compresión vascular/ linfática |
14 |
6,3 |
|
*Hb: hemoglobina. EPO: Eritropoyetina. dx: diagnóstico. CV: cardiovascular. TEV: tromboembolismo venoso. |
|||
Estratificación de riesgo de tromboembolismo venoso.
Por índice de Khorana el 54,76% (n: 121) presentó riesgo moderado de TEV, mientras que el 37,10% (n: 82) fueron riesgo bajo y el 8,14 % (n: 18) riesgo alto (Figura 1).
Figura 1. Distribución de la población según riesgo por índice de Khorana (n: 221).
En relación con la profilaxis de TEV en el grupo de alto riesgo sólo 16,67% (n: 3) recibieron profilaxis, todos con anticoagulantes orales directos. Paciente 1 y 2: ambos con linfoma de Hodgkin con masa mediastinal voluminosa y compresión de vasos, Khorana 3, apixabán 2,5 mg/12 hs. Paciente 3: sarcoma uterino con compresión de vasos uterinos por adenopatías inguinales, Khorana 3, rivaroxabán 10 mg/día.
Enfermedad tromboembólica
Del total de la población, 25,34% (n: 56) pacientes presentaron trombosis. La trombosis se presentó en una media (DE) de 4,00 meses (2,00) desde el diagnóstico de cáncer. El tromboembolismo pulmonar y la trombosis venosa profunda fueron los sitios más frecuentes de TEV (Figura 6).
Figura 6. Localización de trombosis (n: 56)
Los pacientes de riesgo moderado y alto tuvieron mayor incidencia de TEV, 27.2% y 33% versus 20% de riesgo bajo. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el análisis estadístico (p= 0.386) (Figura 8).
Figura
8. Porcentaje de pacientes con trombosis según índice Khorana (p=0,386)
En la población con trombosis (n: 56) los tumores más frecuentes fueron ginecológicos (endometrio y cérvix) (26,8 %) y colon (19,6 %). La compresión de vasos se produjo en linfomas Hodgkin con masa mediastinal voluminosa, linfomas no Hodgkin con adenopatías voluminosas y compresión de venas de miembros inferiores, y tumores sólidos en contacto particularmente con vasos, por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón e invasión de vasos del hilio pulmonar o cáncer renal que comprime y/o vena renal[G1] .
Utilidad predictiva del índice Khorana para prevención de tromboembolia venosa
El índice de Khorana mostró alta especificidad para predecir trombosis (92,7 %), pero baja sensibilidad (10.7 %) (Tabla 6).
Tabla 6. Capacidad predictiva de trombosis del índice de Khorana
|
|
% |
I.C 95% |
|
|
Límite inferior |
Límite superior |
||
|
Prevalencia de enfermedad |
25,3 |
19,9 |
31,7 |
|
Pacientes diagnosticados correctamente |
71,9 |
65,4 |
77,7 |
|
Sensibilidad |
10,7 |
4,4 |
22,6 |
|
Especificidad |
92,7 |
87,4 |
96,0 |
|
Valor predictivo positivo |
33,3 |
14,4 |
58,8 |
|
Valor predictivo negativo |
75,4 |
68,7 |
81,0 |
Correlación entre el índice de Khorana y los índices COMPASS CAT y ONKO TEV.
Del total de la población, el grupo Khorana de riesgo alto estuvo conformado por el 8,14% de los pacientes (n: 18). Al relacionar este grupo de riesgo con el puntaje obtenido en los índices COMPASS CAT y ONKO TEV encontramos que la mayoría de los pacientes también se estratifican como riesgo alto. Esta relación fue estadísticamente significativa (Tabla 7).
Tabla 7. Índice de Khorana según COMPASS CAT y ONKO TEV
|
|
khorana |
Valor p |
||
|
Riesgo alto |
No (n: 202) |
Sí (n: 18) |
||
|
COMPASS CAT |
No |
105 |
1 |
0,0002 |
|
Sí |
98 |
17 |
||
|
ONKO TEV |
No |
177 |
1 |
< 0,0001 |
|
Sí |
28 |
17 |
||
De los 56 pacientes que presentaron trombosis, sólo 6 (10.7%) tuvieron índice de Khorana de alto riesgo. Tanto COMPASS CAT como ONKO TEV identificaron mayor cantidad de pacientes en el grupo de riesgo alto, 73.25% (n: 41) COMPASS CAT, y 30,3% (n: 17) ONKO TEV, respectivamente (Tabla 8).
Tabla 8. Correlación entre los diferentes índices de predicción
|
Pacientes con trombosis (n: 56) |
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Khorana |
COMPASS CAT |
ONKO TEV |
|||
|
Bajo/Moderado |
Alto |
Bajo |
Moderado |
Alto |
|
|
Riesgo bajo (n: 17) |
7 |
10 |
9 |
6 |
2 |
|
Riesgo moderado (n: 33) |
7 |
26 |
5 |
19 |
9 |
|
Riesgo alto (n: 6) |
0 |
6 |
0 |
0 |
6 |
Discusión
La enfermedad tromboembólica es la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer después de la progresión. La ocurrencia de este evento en la población estudiada fue de 25.34 %, coincidente con la bibliografía: las guías ASH 2021(²), de la Sociedad Argentina de Hematología(¹) y el Registro Argentino de Trombosis del Grupo Cooperativo de Hemostasia y Trombosis (CAHT-RAT)(⁸) afirman que el 20% de los episodios de TEV ocurren en pacientes con cáncer. Con respecto a la mediana de presentación de trombosis desde el diagnóstico de cáncer la mayoría presentó TEV en los primeros 4 meses, dato que coincide con el estudio de Mulder y colaboradores(⁹), donde el 75% del diagnóstico fue durante los primeros dos ciclos de quimioterapia (que suele ser antes de los 6 meses).
Múltiples estudios clínicos aleatorizados demostraron que la tromboprofilaxis ambulatoria es factible, segura y eficaz. Sin embargo, la selección de los candidatos a la misma sigue siendo motivo de controversia(¹⁰).
El índice de Khorana es el modelo de predicción clínica más utilizado para identificar pacientes ambulatorios con cáncer con mayor riesgo de desarrollar TEV durante la quimioterapia. La incidencia de TEV en las distintas categorías en la cohorte de derivación fue: riesgo bajo: 0,8%, riesgo intermedio: 1,8% y riesgo alto: 7,1%. El valor predictivo positivo fue del 6,7 % con alto valor predictivo negativo, 98,5%. Especificidad del 88% con sensibilidad del 35,7%(¹¹). En nuestro trabajo obtuvimos también un alto valor predictivo negativo (75,4%) con alta especificidad (92,7%), pero la sensibilidad fue menor en nuestro grupo (10,71% vs 40%).
La profilaxis primaria se recomienda en pacientes ambulatorios con tratamiento antitumoral sistémico y riesgo intermedio/alto identificado por un índice de riesgo validado (Khorana ≥2), sin sangrado activo y sin riesgo de sangrado (1B)(¹²). Las guías internacionales de ASH 2021 también recomiendan tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios con riesgo moderado según Khorana(¹³). Este modelo es altamente predictivo del riesgo de mortalidad y supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer(¹⁴). En nuestra población el 25% presentó Khorana ≥2. Sin embargo, la profilaxis fue utilizada en un número muy bajo de pacientes (Ej. pacientes con compresión vascular).
Se desarrollaron otros modelos de predicción con variables no incluidas en Khorana. El índice COMPASS CAT en su validación incluyó 3814 pacientes; la incidencia de TEV fue 8,58% (2,27% en riesgo bajo/moderado y 6,31 % en alto). Encontramos diferencia en cuanto a la incidencia superior de TEV en nuestra población (25.34 %), que podría deberse a que nuestro estudio incluyó pacientes de diagnóstico reciente de cáncer, por lo que la puntuación ya inicia con 4 puntos. Nuestra mediana de edad fue de 60 años por lo que muchos presentaban comorbilidades que sumaban al puntaje.
El índice de ONKO TEV(⁷) incluyó en su estudio de validación 843 pacientes. 8,6% (n: 73) con TEV (incidencia menor a nuestro trabajo). Este modelo incluye menos variables, pero fuertemente relacionadas con el riesgo de trombosis en relación con patología oncológica per se (enfermedad metastásica y compresión de vasos).
En el estudio AVERT(¹⁵), 563 pacientes ambulatorios con cáncer y índice de Khorana 2 o más, fueron aleatorizados a profilaxis con apixabán vs placebo durante 180 días. 4,2% (n: 12/288) pacientes del grupo apixabán presentaron TEV comparados con 10,2% (n: 28/275) del grupo placebo (p<0.001). El ensayo CASSINI(¹⁶) evaluó a 841 pacientes con puntuación de Khorana 2 o más. Fueron asignados a recibir profilaxis con rivaroxabán o placebo durante 180 días. 5,95% (n: 25/420) en grupo profilaxis presentaron trombosis vs 8,79% (n: 37/421) del grupo placebo (p = 0,101). Ambos concluyen que la tromboprofilaxis reduce los eventos de TEV y la mortalidad por trombosis.
Recientemente un metaanálisis de 13 artículos mostró que el índice COMPASS CAT puede identificar eficazmente a los pacientes con riesgo de TEV, sensibilidad de 0,76 y especificidad de 0,67(¹⁷) Además, este índice permitió identificar más pacientes de riesgo alto, especialmente en cáncer de pulmon(¹⁸).
Para mejorar la precisión de Khorana, Cella et al.(¹⁹) desarrollaron y validaron externamente el modelo ONKO TEV, demostrando buena calibración y capacidad para discriminar entre riesgo bajo y alto de TEV. Cuando se integran ambos modelos predictivos, ONKO TEV parece superior a la puntuación de Khorana para guiar la estratificación de riesgo.
Estos datos nos permiten inferir que la combinación de índices es una herramienta en la predicción de trombosis en esta población. El índice de ONKO TEV es el que más coincide en nuestra población con la estratificación de riesgo del índice de Khorana. Por otro lado, en la población con Khorana 0 a 2 puntos, el índice de COMPASS CAT sumaría pacientes de riesgo alto que podrían beneficiarse con la profilaxis.
El índice de Khorana ha demostrado ser una herramienta útil y fiable para predecir el riesgo de TEV. Sin embargo, ningún modelo de predicción clínica es perfecto y siempre deben considerarse factores individuales en la evaluación a la hora de decidir la indicación de profilaxis. Se necesitan estudios comparativos entre los índices para determinar si su uso combinado podría identificar subpoblaciones de riesgo infraestimadas por un índice único.
Contribución de los autores: todas las personas autoras han efectuado una contribución sustancial a la concepción o el diseño del estudio o a la recolección, análisis o interpretación de los datos; han participado en la redacción del artículo o en la revisión crítica de su contenido intelectual; han aprobado la versión final del manuscrito; y son capaces de responder respecto de todos los aspectos del manuscrito de cara a asegurar que las cuestiones relacionadas con la veracidad o integridad de todos sus contenidos han sido adecuadamente investigadas y resueltas.
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