Impacto pronóstico de la mielofibrosis en pacientes con síndromes mielodisplásicos y leucemia mielomonocítica crónica
Prognostic impact of bone marrow fibrosis in primary myelodysplastic syndromes
Palabras clave: fibrosis de médula ósea,
mielodisplasia,
pronóstico,
RAEH
Keywords: bone marrow fibrosis,
myelodysplastic syndrome,
prognosis,
RAEH
Resumen
La mielofibrosis (MF) se observa en el 10-20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD). Su presencia es reconocida como un hallazgo histológico adverso asociado a curso agresivo, fallo medular temprano, sobrevida acortada y evolución leucémica.
El objetivo fue examinar la influencia de la MF (MF≥1) en la sobrevida global (SG) y su asociación con variables clínicas e histopatológicas.
Se identificaron 468 pacientes con SMD incluidos en el Registro Argentino de SMD de 2007 a 2017. La mediana de SG del subgrupo MF ≥1 fue de 20,1 meses (IC 95%: 10,1-30,0) versus 67,6 meses (IC 95% 45,1-90,3) del subgrupo MF-0 (p<0,001). Parámetros como la MF ≥1 (HR 1,46, 95% IC 1,06-2,03; p=0,020), estado funcional >2 (HR 2,07, 95% IC 1,44-2,96; p<0,001), hemoglobina <10 gr/dL (HR 1,64, IC 95% 1,16-2,32; p=0,005), recuento de plaquetas <100.000/μL (HR 1,94, IC 95% 1,42-2,65; p<0,001), cariotipos adversos (HR 1,86, IC 95% 1,32-2,63; p<0,001), blastos en MO >5% (HR 2,94, IC 95% 2,06-4,20; p<0,001) y el índice de comorbilidades de Charlson >3 (HR 2,17; IC 95%: 1,48-3,19; p<0,001) se asociaron de forma independiente a SG reducida. Mientras que la ferritina >1000 ug/L (OR 3,41; p= 0,006) y la localización eritroide atípica (OR 2,65; p=0,004) se asociaron significativamente con la presencia de MF ≥1.
Los resultados destacan la presencia de MF ≥1 como un factor pronóstico adverso para la supervivencia en SMD, asociado con hiperferritinemia y alteración de la localización de la progenie eritroide en la MO.
Abstract
Myelofibrosis (MF) is observed in 10-20% of patients with myelodysplastic syndrome (MDS). The presence of MF has been recognized as an adverse histological finding associated with an aggressive course including early bone marrow (BM) failure, shortened survival and leukemic evolution.
The aim of this study was to examine the influence of the myelofibrosis (MF ≥1) in the overall survival (OS) and its association with clinical and histopathologic variables.
We identified 468 MDS patients who were included in the Argentinian Registry of MDS from 2007 to 2017. The median OS for the MF≥1 subgroup was 20.1 months (95% CI 10.1-30.0) versus 67.6 months (95% CI 45.1-90.3) for the MF-0 subgroup (p<0.001). Cox regression analysis revealed that MF ≥1 (HR 1.46, 95% CI 1.06-2.03; p=0.020), performance status >2 (HR 2.07, 95% CI 1.44-2.96; p<0.001), hemoglobin level <10 gr/dL (HR 1.64, 95% CI 1.16-2.32; p=0.005), platelet counts <100,000/μL (HR 1.94, 95% CI 1.42-2.65; p<0.001), poor karyotypes (HR 1.86, 95% CI 1.32-2.63; p<0.001), BM blasts ˃5% (HR 2.94, 95% CI 2.06-4.20; p<0.001) and Charlson’s Comorbidity Index >3 (HR 2.17, 95% CI 1.48-3.19; p<0.001) were independently associated with a reduced OS. Furthermore, ferritin level> 1000 ug/L (OR 3.41; p=0.006) and the atypical erythroid localization (OR 2.65; p=0.004) were significantly associated with the presence of MF ≥1.
Our results highlight the presence of any grade of myelofibrosis as an independent adverse prognostic factor for survival in MDS, associated with higher ferritin level and abnormal erythroid localization in the BM.
Introducción
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales, caracterizadas por hematopoyesis ineficaz con alteración funcional y morfológica de las células progenitoras hemopoyéticas, citopenia(s) periférica(s) y displasia en una o más líneas celulares(1).
Para la predicción del riesgo de evolución a leucemia mieloide aguda (LMA) y sobrevida se han descripto varias escalas pronósticas como el Índice Pronóstico Internacional (IPSS) y su versión revisada (IPSS-R). Existen, además, factores clínicos que impactan en forma independiente como el estado funcional, edad, dependencia transfusional, presencia de blastos circulantes en sangre periférica, ferritina sérica, LDH y presencia de fibrosis en la médula ósea (MO)(2,3).
La mielofibrosis (MF) se observa en el 10-20% de los pacientes con SMD(1,4). La presencia de MF ≥2, de acuerdo a la European Myelofibrosis Network (EUMNET 2005), ha sido reconocida como un hallazgo histológico adverso asociado a un curso agresivo, incluyendo fallo medular temprano, sobrevida acortada y evolución a LMA(5,6).
Entre las variables que influyen en la generación de fibrosis en pacientes con SMD se encontraría la actividad de citoquinas liberadas a partir de la proliferación de megacariocitos anormales, estimulada por su interacción con el estroma medular y un microambiente con características proinflamatorias(7).
Es importante mejorar el conocimiento de las variables relacionadas con la MF y su rol pronóstico en pacientes con SMD, ya que la biopsia de MO es el estudio complementario de mayor disponibilidad en nuestro medio, según una encuesta previa realizada por nuestro grupo(8). Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue examinar la influencia de la presencia de cualquier grado de MF (MF ≥1) en la sobrevida global (SG) de una cohorte argentina de SMD y su asociación con variables clínicas e histopatológicas, como el porcentaje de blastos, la celularidad de la MO, localización eritroide atípica y displasia megacariocítica.
Material y métodos
Se identificaron 468 pacientes con SMD de una base de datos retrospectiva multicéntrica de 706 pacientes que fueron incluidos en el Registro Argentino de SMD de 2007 a 2017, con evaluación registrada de MF en la biopsia de MO.
Se consideró presencia de MF como algún grado de MF 1, 2 y 3 en médula ósea, acorde a los criterios de la European Myelofibrosis Network (EUMNET 2005). Se definió MF-0 (ausencia de fibrosis) como la presencia de fibras reticulares lineales aisladas; MF-1 (fibrosis leve) por la presencia de una trama laxa de reticulina a nivel perivascular; MF-2 (fibrosis moderada) por el incremento difuso y denso de fibras de reticulina con extensas intersecciones y focos de fibrosis colágena y osteoesclerosis focal, y MF-3 (fibrosis severa) por el incremento difuso y extenso de fibras de reticulina, con intersecciones extensas y bandas gruesas de colágeno, más osteoesclerosis significativa.
Las variables continuas se expresan en medianas y rangos intercuartílicos. Las variables dicotómicas, en porcentajes, fueron comparadas mediante el test exacto de Fisher /Chi2 y se realizó un modelo de regresión logística múltiple. Se utilizó Kaplan-Meier para la estimación univariada de los tiempos de sobrevida y de progresión leucémica calculados desde el momento del diagnóstico hasta la fecha del evento, último seguimiento o censurando a la fecha del trasplante con células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). Cada variable fue comparada utilizando el test de log-rank (MantelCox) y se realizó un análisis multivariado estableciendo el riesgo proporcional según Cox. El nivel de significación estadística fue fijado en 0,05. Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el sistema SPSS versión 24.00 (SPSS, Chicago, USA).
Resultados
Características de la población
De la cohorte seleccionada, el 32,7% presentaba MF ≥1, el 25,8% (n=121) con MF-1, el 5,7% (n=27) MF-2 y el 1% (n=5) MF-3. Al analizar las características de la población, la mediana de edad fue de 70 años (rango intercuartílico 60-78) siendo 66,1% >65 años y 55,8% de sexo masculino. Al momento del diagnóstico, los pacientes presentaban una mediana de hemoglobina 9,0 g/dL, recuento de plaquetas 121.500/μL y neutrófilos 1.800/μL; 25,7% cariotipos pobres y 26,7% IPSS-R >3,5.
En cuanto a las características de la médula ósea al diagnóstico, se observó que el 67,1% (n=308) eran hipercelulares, con alteraciones de la localización mieloide en el 45,9% (n=129), de la localización eritroide en el 48,4% (n=133) y de la localización megacariocítica en el 50,5% (n=142). En el aspirado de médula ósea, el 84,9% (n=387) presentaban displasia eritroide, el 77,8% (n=357) displasia mieloide y el 77,1% (n=354) displasia megacariocítica.
De acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los pacientes se distribuyeron con un predominio de SMD con displasia multilinaje, 51,2% (n=186), las leucemias mielomonocíticas crónicas representaban el 19,6% (n=71) y los SMD con exceso de blastos-2, 13,2% (n=48). De acuerdo a los tratamientos recibidos, el 78,5% (n=362) requirió soporte transfusional, 44,4% (n=187) recibió eritropoyetina, 4,6% (n=20) agentes hipometilantes y 6,4% (n=28) fueron sometidos a un TCPH.
Análisis de sobrevida
Durante el seguimiento, con una mediana de 21,2 meses, el 19% (n=87) progresó a LMA y el 45,9% (n=211) falleció con una mediana de supervivencia global (SG) de 41,6 meses (IC 95% 23,3-59,9) (Tabla 1).
Particularmente, la mediana de SG del subgrupo MF ≥1 fue de 20,1 meses (IC 95%: 10,1-30,0) versus 67,6 meses (IC 95% 45,1-90,3) del subgrupo MF-0 (p<0,001, Figura 1).
El análisis de regresión según Cox reveló que la MF≥1 (HR 1,46, 95% IC 1,06-2,03, p=0,020), estado funcional >2 (HR 2,07, 95% IC 1,44-2,96, p<0,001), nivel de hemoglobina <10 gr/dL (HR 1,64, IC 95% 1,16-2,32, p=0,005), recuento de plaquetas <100.000 /μL (HR 1,94, IC 95% 1,42-2,65, p <0,001), cariotipos adversos (HR 1,86, IC 95% 1,32-2,63, p<0,001), blastos en MO >5% (HR 2,94, IC 95% 2,06-4,20, p<0,001) y el índice de comorbilidad de Charlson >3 (HR 2,17; IC 95%: 1,48-3,19; p<0,001) se asociaron de forma independiente con una SG reducida. Las medianas de SG, en relación a los parámetros evaluados, se detallan en la Tabla 1.
En cuanto a la asociación entre la MF ≥1 y las características clínicas e histopatológicas, este subgrupo presentó en mayor frecuencia niveles de hemoglobina <10 g/dL (65,1% vs 50,5% p =0,003), ferritina >1000 ug/L (19,4% vs 8,4% p=0,004), aumento de la celularidad de la MO (79,9% vs 60,8% p<0,001), localización eritroide atípica (63,0% vs 42,3% p=0.002) y displasia megacariocítica (85% vs 73,4% p=0.006).
Entre estos parámetros, el nivel de ferritina (OR 3,41, IC95% 1,430-8,126; p=0,006) y la localización eritroide atípica (OR 2,65, IC95% 1,377-5,087; p=0,004) se asociaron significativamente con la presencia de MF ≥1.
Figura 1. Curvas de supervivencia según Kaplan y Meier de acuerdo a la ausencia o presencia de mielofibrosis en la biopsia de médula ósea
Tabla 1. Análisis univariado de sobrevida
|
Variables |
Mediana de sobrevida global (SG) |
IC 95% |
p |
|
SG n=468 |
41,6 meses (m) |
23,3-59,9 |
|
|
Mielofibrosis (MF) |
<0,001 |
||
|
MF0 n=315 |
67,6 m |
45,1-90,4 |
|
|
MF≥1 n=153 |
20,1 m |
10,1-30,0 |
|
|
Estado funcional (PS) |
|||
|
PS ≤ 2 n=328 |
70,8 m |
51,4-90,2 |
<0,001 |
|
PS >2 n=106 |
15,3 m |
6,6-23,9 |
|
|
Hemoglobina |
|||
|
>10 g/dL n=209 |
86 m |
73,5-98,7 |
<0,001 |
|
<9,9 g/dL n=258 |
21 m |
15,8-27,2 |
|
|
Recuento de plaquetas |
<0,001 |
||
|
>100.000/µL n=275 |
77 m |
59,5-94,8 |
|
|
<100.000/µL n=191 |
19 m |
12,2-26,1 |
|
|
Blastos en médula ósea |
<0,001 |
||
|
<5% n=348 |
82 m |
65,4-99,1 |
|
|
≥5% n=102 |
14 m |
12,4-17,2 |
|
|
Cariotipo según IPSS |
<0,001 |
||
|
Bueno-intermedio n=303 |
82 m |
67,7-96,7 |
|
|
Alto n=105 |
19 m |
14,2-23,9 |
|
|
Índice de comorbilidades de Charlson |
<0,001 |
||
|
<3 n=396 |
101,3 |
79,4-123,2 |
|
|
≥3 n=71 |
23,8 |
9,7-38,0 |
|
Discusión y conclusión
Los SMD constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales, caracterizadas por hematopoyesis ineficaz, citopenias periféricas y displasia en una o más líneas celulares(1). La mielofibrosis se observa en el 10-20% de los casos de SMD primario(3) y estaría relacionada a defectos en la maduración de la serie granulocítica y de los megacariocitos(9). Su etiología aún es desconocida, ya que no se han encontrado mutaciones directamente responsables de desencadenarla. Sin embargo, se ha postulado que la fibrosis se desarrollaría como resultado de la actividad de citoquinas liberadas a partir de la proliferación de megacariocitos anormales, estimulado por su interacción con el estroma medular y un microambiente con características proinflamatorias(10,11).
En nuestra serie, la MF ≥1 se asoció significativamente con un mayor nivel de ferritina y anomalías eritroides en la médula ósea(12). La hiperferritinemia puede estar relacionada con la eritropoyesis ineficaz, mediada por la secreción de factores de crecimiento por precursores eritroides, los cuales inhiben la síntesis hepática de hepcidina, lo que llevaría a aumentar la absorción intestinal de hierro(13,14). Por otro lado, en la evolución de la fibrosis medular el aumento de citoquinas proinflamatorias llevaría a un aumento de ferritina como reactante de fase aguda(15). En pacientes con dependencia transfusional estaría relacionada a sobrecarga de hierro con producción de ROS y daño de órgano blanco(16,17). La alteración de la localización eritroide se vincularía al aumento de la eritropoyesis en pacientes con MF y marcada displasia eritroide(12).
Nuestros resultados destacan la presencia de cualquier grado de mielofibrosis como un factor pronóstico adverso para la supervivencia en SMD. En la literatura, estudios retrospectivos han evaluado el impacto de la MF en la SG de pacientes con SMD. Los resultados coinciden en que la fibrosis en el contexto de los SMD confiere peor pronóstico, una SG acortada, mayor riesgo de muerte, evolución agresiva y mayor progresión a fallo medular(14,20,21).
En nuestra cohorte se destaca que los pacientes con SMD con MF presentaban medianas de SG francamente reducidas (20 meses), en comparación con los SMD sin MF (67,6 meses). Y este hallazgo, ampliamente disponible en nuestro medio(20), sostuvo su independencia en cuanto a la predicción de riesgo junto variables asociadas a los SMD, como la presencia de anemia, cariotipos adversos, trombocitopenia y mayor porcentaje de blastos en MO y, además, a variables relacionadas a la capacidad funcional del paciente como el estado funcional y el Índice de Comorbilidades de Charlson.
Podemos concluir que la MF en SMD es un predictor independiente de sobrevida acortada, que debería ser considerado tanto al diagnóstico como durante el tratamiento de la enfermedad, dado su impacto clínico y pronóstico.
Agradecimientos.
Los autores agradecen a los miembros del Grupo de Estudio de SMD por su participación en el registro de SMD en el marco del RAEH organizado por la SAH.
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