Tratamiento de la leucemia linfática crónica. La historia se repite
Treatment of chronic lymphocytic leukemia. History repeats itself
Bezares Raimundo F(1); Borge Mercedes(2); Giordano Mirta(2).
(1) Hospital General de Agudos Dr. T. Álvarez. Buenos Aires.
(2) Academia Nacional de Medicina. Instituto de Medicina Experimental (IMEX)-CONICET.
Palabras claves: LLC,
tratamiento,
historia
Keywords: CLL,
treatment,
history
Resumen
El tratamiento de la leucemia linfática crónica (LLC) representa el paradigma de los avances en la terapia de las neoplasias hematológicas. En los últimos 10 años el avance en el conocimiento de los mecanismos de progresión, relaciones con el microambiente tumoral, alteraciones en su biología molecular y hallazgos citogenéticos constituyeron las piezas fundamentales de estos progresos. Sin embargo, las estrategias terapéuticas parecen continuar con un mismo patrón. En sus comienzos la terapia en LLC utilizó monodrogas que paulatinamente condujeron a su combinación en dupletes y tripletes con los cuales se lograron resultados nunca obtenidos anteriormente, vislumbrando un futuro pleno de esperanzas en esta enfermedad incurable.
Probablemente el desarrollo del ibrutinib fue el hito que marcó la importancia de las vías de señalización de las células leucémicas en la progresión de la enfermedad abriendo la investigación de nuevas drogas blanco que constituyen la base del tratamiento actual en LLC. Hoy disponemos de una pléyade de nuevos fármacos que, al igual que en sus primeras etapas, pasaron de ser utilizados como monoterapia a emplearse en combinaciones con resultados óptimos incluso en los pacientes de alto riesgo, lo cual nos demuestra que la historia vuelve a repetirse.
Abstract
Treatment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) represents the paradigm of advances in the therapy for hematological malignancies. In the last 10 years, the increased knowledge on the mechanisms of tumor progression, crosstalk with the microenvironment, molecular biology and cytogenetic breakthroughs became the fundamental pieces of these advances.
However, therapeutic strategies seem to follow the same pattern. Whereas early therapy used single drugs, they were gradually combined in duplets and triplets leading to successful results that had never been achieved and envisioning for the first time a future full of hope for this incurable disease.
The development of ibrutinib has been probably the milestone that definitely highlighted the importance of signaling pathways in CLL progression and opens the investigation of novel target agents which constitute the current treatment of this disease. Today, we have a plethora of new drugs that, as in their early stages, went from being used as monotherapy to being tested in combinations with optimal results, even in high-risk patients. It shows us that history repeats itself.
Podemos asumir que los tratamientos específicos para la leucemia linfática crónica (LLC) comienzan en la década de los sesenta, con la incorporación del clorambucilo (Cl) y la ciclofosfamida (C), ambos agentes alquilantes. En dicha década el propósito era el control de la linfocitosis y las visceromegalias sin perseguir la remisión completa (RC), la cual raramente se conseguía y que, con los parámetros utilizados en ese momento, se podía obtener en menos del 5% de los pacientes(1).
En la década de los ochenta, aparecen los análogos de las purinas. Si bien la fludarabina (F), desarrollada por W. Plunket y M. Keating(2) en el MD Anderson, ocupa un lugar preponderante, la desoxicoformicina y la 2 cloro deoxi adenosina, utilizadas en primera instancia para la tricoleucemia, también muestran marcado efecto cito reductivo en LLC. La primera utilizada fundamentalmente en la Clínica Mayo y la segunda por Robak y col del grupo polaco(3,4). Como monoterapia, los análogos de las purinas permiten respuestas clasificadas como completas entre un 25 a 30% de los pacientes, teniendo en cuenta que, en ese momento, los criterios para su consideración eran puramente clínicos y de laboratorio general.
En la década de los ochenta, la combinación de alquilantes y F muestran respuestas más precisas y el estudio CLL4 del Royal Marsden, que compara Cl vs F vs FC denota claramente que la combinación resulta eficaz logrando 35% de RC con una supervivencia libre de progresión (SLP) claramente superior para el brazo FC, aunque la supervivencia global (SG) no arroja diferencias(5).
En la década de los noventa, la incorporación del rituximab (R) en un estudio piloto de Keating y col(6) obtiene más del 50% de RC. Este hallazgo, corroborado por Hallek y col del grupo alemán en un estudio aleatorizado de FC vs FCR (CLL8)(7), ubica a este triplete como el esquema estrella en el universo LLC.
Asimismo se incorpora una vieja droga desarrollada en la década del sesenta por Ozewosky y Krebs que sintetizaron un compuesto resultante de la combinación de un análogo de las purinas con un radical alquilante, denominado bendamustina (B)(8). En un estudio aleatorizado (CLL10), el grupo alemán comparó FCR vs BR observando que en los pacientes mayores de 65 años BR resultó no inferior en SG, aunque FCR demostró mayor porcentaje de RC y ERM. Asimismo, BR presentó menor toxicidad y menor incidencia de segundas neoplasias(9).
En la medida en que los nuevos esquemas logran porcentajes altos de respuesta, la preocupación se traslada a los eventos adversos, no sólo inmediatos, sino alejados, y la visión que no todos los pacientes toleran estos esquemas junto a la incidencia de citopenias profundas y el desarrollo de segundas neoplasias mieloides a largo plazo, motivan el intento de reducir el número de ciclos(10,11). Por otra parte, los pacientes con deleción 17p (del17p) y/o mutación de TP53, al igual que los que no presentan mutaciones en la región variable de la cadena pesada de Ig (IGHV no mutada; NM), no se benefician.
A comienzos del nuevo siglo, los estudios relacionados con la influencia del microambiente, la incorporación de factores pronósticos como IGHV, los estudios citogenéticos y moleculares junto a la hibridación “in situ”, favorecida por el desarrollo de sondas específicas para detectar anomalías cariotípicas en núcleos interfásicos, amplían el conocimiento de la enfermedad. La importancia de los factores pronósticos y predictivos, sumada a la relevancia de las características clínicas, la edad y la aptitud física de los pacientes, mueven el horizonte hacia un tratamiento racional adaptado a los nuevos parámetros(12).
La quimio-inmunoterapia, considerada la base del tratamiento de la LLC hasta hace pocos años, comienza a perder relevancia, ya que no es aplicable a todos los pacientes, presenta eventos adversos como citopenias, infecciones y riesgo de segundas neoplasias, y no es eficaz en los pacientes con riesgo molecular o citogenético alto.
Es así como en la segunda década de este siglo, y en función de los conocimientos relacionados con los mecanismos intrínsecos de la progresión de la enfermedad, la investigación básica nos ofrece nuevos blancos terapéuticos y aparecen las drogas diana que actúan en forma precisa sobre los mismos.
El paradigma del tratamiento cambia con la aprobación de los inhibidores de BTK (Bruton tyrosine kinase) (iBTK) en pacientes con del17p y/o mutaciones en TP53 (MTP53), que permiten obtener resultados de supervivencia global que nunca antes fueran alcanzados(13). Rápidamente luego del estudio aleatorizado del iBKT de primera generación ibrutinib (I) vs Cl (Resonate 2)(14), este iBTK logra aprobación para tratamiento de primera línea en todos los pacientes. Poco tiempo después el iBTK de segunda generación acalabrutinib (A) es aprobado(15). En junio de 2020 las guías del National Cancer Center Net (NCCN) ubican a estos agentes como de preferencia en el tratamiento inicial de la LLC y los convierten en los agentes de elección entre los expertos norteamericanos(16).
Sin embargo, se plantean algunos interrogantes en cuanto a la duración del tratamiento y si es posible obtener mejores resultados utilizándolos como monoterapia o en combinación.
Dos ensayos fundamentales confirman el beneficio de I en primera línea en pacientes mayores de 65 años comparado con quimio-inmunoterapia: el Alliance 41202(17) que confronta I vs IR vs BR y el ILLUMINATE(18) que compara I obinutuzumab (O) vs ClO. En ambos la SLP, el porcentaje de RC y la eficacia en pacientes de mal pronóstico como los IGHV NM resulta superior para el brazo que contiene el iBTK.
Por otra parte, en pacientes aptos para recibir tratamiento intensivo, el ECOG 1912(19), que compara IR vs FCR en pacientes menores de 70 años, confirma que, luego de un seguimiento de 4 años, IR resulta superior a FCR tanto en SLP como en SG.
A pesar de ser bien tolerado, el I presenta algunos efectos adversos atribuidos en parte a la inhibición de otras quinasas, como fibrilación auricular, alteración del funcionalismo plaquetario y diarrea.
Los iBTK de segunda generación como A, aprobado en primera línea en base a los resultados del estudio ELEVATE-TN(15) (A vs AO vs ClO), presentan una especificidad mayor sobre la BTK con escasa acción sobre otras quinasas. Nuevamente los brazos que contienen A resultan netamente superiores a la quimio-inmunoterapia incluyendo a los pacientes con riesgo alto como del17p/MTP53 e IGHV NM. Resulta interesante en este estudio que la rama AO muestra ligera tendencia a mejorar la SLP sobre la rama A monoterapia, 93% para AO vs 87% para A evaluada a 2 años. Esta diferencia, que pareciera incrementarse en el tiempo, no puede ser considerada, ya que el estudio no fue diseñado para establecerla.
Probablemente hasta aquí, el uso de los iBTK presenta el inconveniente de la duración continua del tratamiento, lo cual genera cierta resistencia tanto en los pacientes como en los organismos financiadores del tratamiento. Por otra parte, el tratamiento de duración indefinida también aumenta la posibilidad de aparición de mutaciones que promueven la resistencia al iBTK.
Otra droga blanco-específica recientemente aprobada es el venetoclax (V). Se trata de una molécula pequeña inhibidora de BCL2 que demostró seguridad y eficacia en el tratamiento de la LLC, como monoterapia continua en pacientes recaídos con del17p. Los excelentes resultados del estudio Murano(20), combinando VR en pacientes recaídos con una duración fija del tratamiento de 2 años, culminaron con su aprobación y, más recientemente, el estudio CLL14(21) logró su aprobación en primera línea al comparar un esquema de VO por 1 año vs ClO por 6 meses en pacientes no aptos para tratamiento intensivo. La mediana de SLP no fue evidenciada para VO en ninguno de los pacientes con factores pronósticos adversos ni tampoco en pacientes de mejor pronóstico como los IGHV M.
En la actualidad varios esquemas combinando iBTK con iBCL2 se encuentran en marcha con el objetivo de lograr respuestas profundas con tratamientos de duración limitada. Es así como arribamos a la segunda fase de la historia moderna de la terapia de la LLC, combinar 2 agentes con duración fija del tratamiento con resultados superlativos como los demostrados por el estudio CAPTIVATE(22) en el cual los pacientes reciben I+V por 12 ciclos. Este esquema consigue grados similares de respuesta con RC y enfermedad mínima residual (EMR) negativa tanto en sangre periférica (SP) como en médula ósea (MO) (75% y 72%).
Probablemente, disponer de drogas tan efectivas incluso en pacientes de alto riesgo, con mecanismos de acción diferentes conduzca a ese logro considerado imposible por muchos años y que al presente parece vislumbrarse, que es la cura de esta enfermedad.
La tercera etapa, al igual que en la década de los noventa, es conseguir un régimen capaz de atacar todos los compartimientos donde prolifera y progresa la LLC, con el agregado de un anticuerpo anti-CD20
Es así como se están ensayando las combinaciones I+V+O(23) y A+V+O(24) en estudios de fase 2 en primera línea y se han observado porcentajes altos de RC con EMR negativa y duración fija del tratamiento.
No obstante, es necesario un seguimiento más prolongado a fin de determinar el perfil de eventos adversos y la seguridad de su empleo, sobre todo en los pacientes menos aptos.
Nunca antes en la historia de la LLC se desarrollaron tantos fármacos específicos para su tratamiento en tan corto tiempo. El advenimiento de nuevos iBTK e iPI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), con mayor selectividad y menor toxicidad, abre nuevas vías de ataque que ya están siendo ensayadas(25,26).
El problema que se presenta en la actualidad para los investigadores que cuentan con una pléyade de opciones, consiste en la elección de las combinaciones más eficaces, menos tóxicas y aplicables a la mayoría de los pacientes.
En este sentido, la labor de la investigación básica con los estudios “in vitro”, probablemente colabore en racionalizar el futuro del tratamiento de la LLC.
¿Cómo ofrecer el mejor tratamiento que resulte aplicable, costo efectivo y permita obtener la mayor supervivencia libre de enfermedad con buena calidad de vida?
Sin ninguna duda los regímenes libres de quimioterapia acaparan el interés de los investigadores en el último lustro. No obstante, un interrogante que se plantea es determinar si el agregado de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 incrementa el beneficio terapéutico. Aunque los resultados de los estudios aleatorizados requieren años para su evaluación, el estudio CLL17 del grupo alemán se plantea responder parte de este interrogante, confrontando I vs VO vs IV. Concomitantemente el grupo inglés en un estudio de fase 3 (FLAIR) en primera línea compara FCR vs I vs IR vs IV y el inter grupo americano, en un estudio de fase 3, evalúa IO con o sin V en pacientes sin límites de edad. El estudio HELIOS(27) no mostró una diferencia significativa con el agregado de R al I.
Parece no existir duda de que la combinación de dos agentes blanco-específicos constituye la base actual del tratamiento en LLC, pero queda por resolver si sumar un anticuerpo monoclonal anti-CD20 agrega beneficio. Nos preguntamos entonces cuál sería el racional biológico para la combinación de iBTK con anticuerpos anti-CD20 y cuáles los mecanismos de interferencia. Recordemos que, en la actualidad, los anti-CD20 aprobados para el tratamiento de la LLC son el R y el O, éste último, de segunda generación, modificado por glicoingeniería para conferirle ventaja en su interacción con el receptor para Fc y además con capacidad de inducir la muerte celular directa.
La base racional para la combinación de iBTK con anti-CD20 se fundamenta en la capacidad de los primeros de promover la salida de las células leucémicas desde los tejidos linfoides a la sangre periférica, aumentando así su exposición a los anticuerpos anti-CD20. La movilización de las células leucémicas por iBTK se debe a que esta quinasa participa, no sólo en la transducción de señales a través del BCR (B-cell receptor), sino también en las vías de activación de receptores de quimiocinas como CXCR4 y CXCR5 (C-X-C motif chemokine receptor 4 and 5), y de moléculas de adhesión como VLA-4 (very late antigen-4)(28,29). Por otra parte, el tratamiento con I aumenta la expresión en las células leucémicas del receptor S1PR1 (sphingosine-1-Phosphate Receptor 1), que media la salida de linfocitos desde los órganos linfoides hacia la sangre periférica(30).
Este conjunto de observaciones supone un beneficio potencial en el uso combinado de iBTK con anticuerpos anti-CD20. Sin embargo, distintos estudios preclínicos realizados mayoritariamente con el iBTK de primera generación demostraron que los iBTK también interfieren mecanismos de acción de los anticuerpos anti-CD20. Estos anticuerpos ejercen sus efectos anti-tumorales a través de múltiples mecanismos que incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la fagocitosis dependiente de anticuerpos (ADCP), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la inducción de muerte celular directa. El iBTK de primera generación I tiene efectos off target, es decir es capaz de inhibir otras enzimas además de la BTK, entre ellas a la quinasa ITK (interleukin-2 inducible tyrosine kinase). ITK es una quinasa expresada en células NK (natural killer) que juega un papel central en la traducción de señales a través de receptores para la Fc de la IgG (FcɣR), encargados de reconocer a los anticuerpos anti-CD20 sobre las células leucémicas. En línea con esto, distintos trabajos mostraron que el I inhibe la ADCC de células LLC opsonizadas con distintos anticuerpos anti-CD20 mediada por células NK in vitro(31-33).
Los iBTK de segunda generación se desarrollaron con el objetivo de aumentar la selectividad por BTK. El acalabrutinib, por ejemplo, tiene una menor capacidad de inhibir a ITK y, en consecuencia, este iBTK de segunda generación no interfiere significativamente con la ADCC mediada por células NK cuando se las expone in vitro a células leucémicas recubiertas con anticuerpos anti-CD20(34,35). El zanubrutinib, otro iBTK de segunda generación, también presenta menor afinidad por ITK que el ibrutinib, y, similar a lo observado con acalabrutinib, estudios in vitro muestran que el zanubrutinib interfiere significativamente menos que el iBTK de primera generación con la ADCC mediada por células NK(36). En relación con spebrutinib, un tercer iBTK de segunda generación, si bien presenta un perfil de inhibición más selectivo que el I, su afinidad por ITK es comparable y, por lo tanto, también inhibe la ADCC de células LLC recubiertas por R u O mediada por células NK(34).
Otro mecanismo de acción de los anticuerpos anti-CD20 que cumple un papel central in vivo es la fagocitosis de células leucémicas opsonizadas mediada por macrófagos. En el año 2015 distintos grupos demostraron que el I inhibe la fagocitosis por macrófagos de células LLC recubiertas con distintos anticuerpos anti-CD20(33,37). Aunque los macrófagos expresan BTK, la inhibición de la fagocitosis por I es un efecto off target, ya que se trata de una inhibición reversible, incompatible con la unión covalente del I a esta quinasa(37). Trabajos posteriores demostraron que la fagocitosis de células leucémicas recubiertas con anticuerpos anti-CD20 no se inhibe, o lo hace en menor medida, con iBTK de segunda generación(34,35,38).
Finalmente cabe mencionar que los iBTK podrían afectar la eficacia de los anticuerpos anti-CD20 a través de la modulación de la expresión de la molécula CD20 en las células leucémicas. En este sentido, se demostró que el tratamiento con I reduce la expresión de CD20 en las células leucémicas y que esta inhibición se debe a una menor transcripción génica como consecuencia de la inhibición directa de BTK, sugiriendo que este efecto no podrá evitarse con inhibidores de segunda generación(39). La menor expresión de CD20 en células LLC también se observa durante el tratamiento de pacientes con I y, más importante aún, se encontró que esta menor expresión se acompaña con una reducción en la citotoxicidad dependiente de complemento evaluada ex vivo(40,41).
Las observaciones in vitro en relación con el efecto antagónico del I sobre los mecanismos efectores de los anticuerpos anti-CD20 podrían explicar en parte por qué el agregado de R al tratamiento con I, evaluado en pacientes LLC recaídos o de alto riesgo, no mostró un aumento significativo en la sobrevida libre de progresión(42). Sin embargo, vale la pena destacar que en ese mismo ensayo clínico se observó que los pacientes que recibieron el tratamiento combinado alcanzaron remisión más rápidamente que los tratados con I como monodroga.
En su conjunto, los estudios preclínicos hasta el momento sugieren que la inhibición de los mecanismos efectores de los anticuerpos anti-CD20 previamente reportados para I, son independientes de la inhibición de BTK y que, por lo tanto, inhibidores de BTK más selectivos como acalabrutinib podrían generar mejores resultados clínicos en la terapia combinada entre iBTK y anticuerpos anti-CD20.
En conclusión, la combinación de drogas blanco con un anti-CD20 de última generación parece constituir el tratamiento más eficaz en la LLC. En corto tiempo dispondremos de la respuesta a esta hipótesis.
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