Neoplasias mieloproliferativas Ph y JAK2 V617F negativas: experiencia institucional en la detección de otras mutaciones en CALR, MPL y JAK2 (exón 12)

  • MI Gutiérrez Stamboulian Laboratorio, Buenos Aires, Argentina
  • ME Zanella Stamboulian Laboratorio, Buenos Aires, Argentina
  • AC Maldonado Stamboulian Laboratorio, Buenos Aires, Argentina
  • C Corio Stamboulian Laboratorio, Buenos Aires, Argentina
Palabras clave: mieloproliferativo, perfil mutacional, clonalidad

Resumen

Las neoplasias mieloproliferativas que no presentan cromosoma Filadelfia ni la mutación 1849G>T (V617F) en el gen JAK2 (NMP Ph-/JAK2-) pueden presentar mutaciones en los genes calreticulina (CALR), del receptor de trombopoyetina (MPL) y en el exón 12 de JAK2 (ex12JAK2) en aproximadamente 50% de los casos. Éstas tienen implicancia clínica y se sugieren como algoritmo diagnóstico para estos pacientes. Más aún, el tipo de mutación es un nuevo factor pronóstico en algunas situaciones. Por lo tanto se realizó un estudio retrospectivo del perfil mutacional de pacientes con diagnóstico posible o confirmado de NMP Ph-/JAK2-. Se realizaron 296 estudios moleculares en 238 casos (53 TE, 6 PV, 10 MF y 169 posibles neoplasias mieloproliferativas). Se observaron 56 mutaciones en CALR (29%), de las cuales el 41% eran deleción tipo 1, 37% inserción tipo 2 y 22% otras variantes, 3 de ellas noveles, no descriptas previamente. Estas mutaciones diferentes se observaron únicamente en TE. En el gen MPL se detectaron 3 mutaciones (6%), siendo las ya reportadas W515L (2) y W515K (1). No se observó ninguna mutación en ex12JAK2 en sangre periférica de estos pacientes. En cuanto a los diagnósticos, el 49% de las TE y el 40% de las MF presentaron mutaciones en CALR. Una TE y una MF presentaron mutación en MPL (2% y 10%, respectivamente), mientras que ninguna PV demostró mutaciones en estos genes. En los pacientes con diagnóstico la frecuencia de mutaciones en CALR y MPL fue la esperada, así como el perfil mutacional es similar a datos publicados. Todas las mutaciones fueron mutuamente excluyentes. El estudio de mutaciones permitió confirmar clonalidad en un subgrupo de pacientes con posible NMP, contribuyendo al diagnóstico.

Referencias bibliográficas

Tefferi A, Pardanani A. Myeloproliferative Neoplasms. A Contemporary Review. JAMA Oncology. 2015; 1: 97-105.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R y col. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127: 2391-2405.
Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W, De Raeve H. Changing Concepts of Diagnostic Criteria of Myeloproliferative Disorders and the Molecular Etiology and Classification of Myeloproliferative Neoplasms: From Dameshek 1950 to Vainchenker 2005 and Beyond. Acta Haematol. 2015;133:36-51.
James C, Ugo V, Le Couedic JP y col. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythemia vera. Nature. 2005; 434: 1144-1148.
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ y col. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005; 365: 1054-1061.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS y col. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005; 352: 1779-1790.
Klampfl T, Gisslinger H, Ashot S y col. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2013; 369: 2379-2390.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ y col. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013; 369: 2391-2405.
Pardanani AD, Levine RL, Lasho T y col. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood. 2006; 108: 3472-3476.
Scott LM, Tong W, Levine RL y col. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007; 356: 459-468.
Cazzola M, Kralovics R. From Janus kinase 2 to calreticulin: the clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014; 123: 3714-3719.
Tefferi A, Pardanani A. CALR mutations and a new diagnostic algorithm for MPN. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11: 125-126.
Tefferi A, Lasho TL, Finke C y col. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014; 28: 1568-1570.
Tefferi A, Wassie EA, Lasho TL y col. Calreticulin mutations and long-term survival in essential thrombocythemia. Leukemia. 2014; 28: 2300–2303.
Tefferi A, Nicolosi M, Mudireddi M y col. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. Am J Hematol. 2018; 93: 348-355.
Elf S, Abdelfattah NS, Chen E y col. Mutant calreticulin requires both its mutant C-terminus and the thrombopoietin receptor for oncogenic transformation. Cancer Discov. 2016; 6: 368-381.
Pietra D, Rumi E, Ferretti VV y col. Differential clinical effects of different mutation subtypes in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2016; 30: 431–438.
Tefferi A, Lasho TL, Tischer A y col. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR variants. Blood. 2014; 124: 2465-2466.
Boyd EM, Bench AJ, Godoy-Fernández A y col. Clinical utility of routine MPL exon 10 analysis in the diagnosis of essential thrombocytaemia and primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2010; 149: 250-257.
Scott LM. The JAK2 exon 12 mutations: A comprehensive review. Am J Hematol. 2011; 86: 668-676.
Passamonti F, Elena C, Schnittger S y col. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood. 2011; 117: 2813-2816.
Pratti AF. Estudios moleculares en neoplasias mieloproliferativas cromosoma Philadelphia negativo. Tesis doctorado en ciencias biológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario. 2013.
Butcher CM, Hahn U, To LB y col. Two novel JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera patients. Leukemia. 2008;22:870-873.
Ojeda MJ, Bragós IM, Calvo KL y col. CALR, JAK2 and MPL mutation status in Argentinean patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms. Hematology. 2018; 23: 208-211.
Publicado
2019-01-21
Sección
Artículos Originales