Resumen

IGHV4-34 es el gen más utilizado en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) mutada (M).
Una proporción significativa de casos con IGHV4- 34 mutado se asigna a diferentes subtipos estereotipados,
definidos por presentar BCRs (B cell receptors) casi idénticos. En este trabajo analizamos el perfil mutacional de pacientes con LLC que expresan IGHV4-34 tendiente a refinar la caracterización molecular de nuestra cohorte. Los resultados se correlacionaron con datos citogenéticos y FISH.
Un total de 946 pacientes de Argentina (393), Brasil (358), Uruguay (116) y Venezuela (79) (558 hombres;
edad media: 65,6 años) fueron evaluados. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética Institucionales.
Todos los individuos proporcionaron su consentimiento informado. Se obtuvieron un total de 964 reordenamientos productivos (15 casos presentaron dos reordenamientos y 1 caso, tres). De ellos, 125 (13%) expresaron el gen IGHV4-34, 21 (16,8%) exhibieron IGHV no mutada (NM) (≥ 98% de identidad con la línea germinal; LG), mientras que 104 (86.4%) pertenecían al subgrupo M (<98% LG). Veintisiete casos con IGHV4-34 M presentaron BCRs esterotipados, de los cuales 21 correspondieron al subtipo #4, 5 al subtipo #16 y 1 al subtipo #201. Los fragmentos JH6, DH2 y DH5 fueron predominantes en la LLC estereotipada, mientras que JH4, DH2 y DH3 en los casos no estereotipados. La distribución de las mutaciones de reemplazo/silente (R/S) mostró mayor frecuencia R/S dentro de VH CDR2 y VH FR2 en el subtipo #4, en VH CDR2 en el subtipo #16, mientras que VH FR3 fue predominante en reordenamientos no estereotipados. Se observó ausencia de mutación del codón 36 (G36D) en el subtipo #16, de S64I en los subtipos #4 y #16, alta frecuencia de E55Q en el subtipo #16 y baja frecuencia de P45S en el grupo heterogéneo. El análisis citogenético mostró que todos los pacientes incluidos en subtipos de homología tenían cariotipos normales, en comparación con el 50% en los casos heterogéneos. Estos hallazgos sugieren una historia particular de exposición antigénica y/o respuesta inmune en estos pacientes, e indican la importancia de continuar estos estudios, tendiente a una mejor delineación molecular de los pacientes con LLC.